ジメチルフマル酸

ジメチルフマル酸（DMF ）はフマル酸のメチルエステルです。^{[ 8 ]}ジメチルフマル酸は他の3つのフマル酸エステル（FAE）と組み合わさって、ドイツでは乾癬の経口治療薬としてのみ認可されています（商品名：Fumaderm）。^{[ 9 ]} 2013年以降、米国食品医薬品局（FDA）により、再発性多発性硬化症の成人に対する治療選択肢として承認されています（商品名：Tecfidera）。^{[ 3 ]} 2017年には、ジメチルフマル酸の経口製剤（商品名：Skilarence）が、中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として欧州連合で医療用途として承認されました。^{[ 5 ] [ 10 ]}ジメチルフマル酸は、重大な免疫抑制を引き起こすことなく免疫調節特性を持つと考えられています。^{[ 11 ]}

ジメチルフマル酸は、湿度の高い気候での保管や輸送中にカビの発生を防ぐために、家具や靴の殺生物剤としても使用されてきました。しかし、皮膚接触後にアレルギー反応が起こった事例があるため、ジメチルフマル酸を含む消費者製品は、欧州連合ではもはや製造（1998年以降）も輸入（2009年以降）も許可されていません。^{[ 12 ]}ジメチルフマル酸はジェネリック医薬品として入手可能です。^{[ 13 ] [ 6 ]}

ドイツでは、ジメチルフマル酸は乾癬の治療薬として販売されており、関連化合物と混合した経口製剤（Fumaderm）として入手可能です。^{[ 9 ]}英国では、純粋な経口製剤（Skilarence）として入手可能です。^{[ 1 ]}また、米国では、再発性多発性硬化症の成人を治療するための経口製剤（Tecfidera）として入手可能です。^{[ 3 ]}

2015年のコクラン系統的レビューでは、再発寛解型多発性硬化症患者において、ジメチルフルマレートによる2年間の治療期間中の再発者数の減少に関する中程度の質の証拠と、障害の悪化の減少に関する質の低い証拠が見つかり、より質の高い、より長い追跡調査を伴う研究が全体的に必要であることが示されました。^{[ 14 ]}

乾癬の治療において最も一般的な副作用は、胃腸障害、潮紅、リンパ球減少症であり、これらは通常軽度である。その他の副作用には、進行性多巣性白質脳症（PML）およびファンコニ症候群があり、これらはまれであると考えられている。PMLは、おそらく複数の要因の組み合わせによって引き起こされる。ジョン・カニンガムウイルス（JCV）の過去の感染は、PMLの発症の前​​提条件と考えられている。PMLのレビューでは、確認された症例はすべて、様々なリンパ球減少症の期間に曝露された患者であった。^{[ 15 ]}

多発性硬化症の場合、副作用には、紅潮や下痢、吐き気、上腹部痛などの胃腸症状が含まれます。^{[ 14 ]}薬剤ラベルには、アナフィラキシーと血管性浮腫、進行性多巣性白質脳症（PML）、リンパ球減少症、肝障害のリスクに関する警告が含まれています。^{[ 3 ] [ 16 ]}

ジメチルフマル酸が妊娠中の胎児にどのような影響を与えるかについての情報はありません。動物実験では、臨床的に関連のある用量で胎児に害が見られました。^{[ 3 ]}

ジメチルフマル酸は、全身分布に入る前にモノメチルフマル酸（MMF）に代謝される。^{[ 3 ] [ 17 ]}ジメチルフマル酸はプロドラッグとして説明されている。^{[ 18 ]}

ジメチルフマル酸はモノメチルフマル酸の前駆体である。モノメチルフマル酸に代謝される他のプロドラッグは、再発寛解型多発性硬化症の治療薬として開発されており、2019年10月にFDAによって承認されたジロキシメルフマル酸もその一つである。 ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

The precise mechanism of action of dimethyl fumarate is not clear. Dimethyl fumarate and monomethyl fumarate can activate the transcription factor (Nuclear factor erythroid-derived 2)-related factor 2 (Nrf2) pathway and monomethyl fumarate has been identified as a nicotinic acid receptor agonist in vitro.^[3] In mice that lack Nrf2 expression, however, dimethyl fumarate is still able to modulate the immune system, which indicates that Nrf2 is not required for its immunomodulatory action.^[22] For psoriasis, the mechanism of action is believed to be due to the interaction of monomethyl fumarate and the intracellular reduced glutathione of cells directly involved in the pathogenesis of psoriasis. The interaction with glutathione leads to the inhibition of nuclear translocation and the transcriptional activity of the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells (NF-κB).^[17]

Dimethyl fumarate and monomethyl fumarate have been shown to reduce the expression of micro-RNA-21, which is essential for the production of pathogenic cells in multiple sclerosis and psoriasis. This can be achieved because dimethyl fumarate and monomethyl fumarate, as cell-permeable metabolites, can epigenetically regulate the expression of micro-RNA-21 via the metabolic-epigenetic interplay in developing immune cells.^[23]

The main activity of dimethyl fumarate and monomethyl fumarate is considered to be immunomodulatory, resulting in a shift in T helper cells (Th) from the Th1 and Th17 profile to a Th2 phenotype. Inflammatory cytokine production is reduced by the induction of proapoptotic events, inhibition of keratinocyte proliferation, reduced expression of adhesion molecules and diminished inflammatory infiltrate within psoriatic plaques.^[17]

The primary route of elimination is via exhalation of CO₂, with small amounts excreted through urine or faeces.^[17]

There is no evidence for dimethyl fumarate interaction with cytochrome P450 and the most common efflux and uptake transporters, and therefore no interactions are expected with medicinal products metabolised or transported by these systems.^[17]

フマル酸の最初の医療用途は、1959年にドイツの化学者ウォルター・シュヴェッケンディークによって記述され^{[ 30 ]}、乾癬の局所製剤でした。スイスの会社Fumapharmは最終的に、ジメチルフマル酸（およびいくつかのモノエステル）の経口製剤であるFumadermを1994年にドイツで乾癬治療薬として市場に投入しました。^{[ 28 ] [ 31 ] [ 32 ]}

この製剤の有効性と安全性、およびジメチルフマル酸が主要な有効成分であるという証拠に基づいて、アルミラル社はジメチルフマル酸の経口製剤を開発しました。^{[ 33 ]}この経口製剤は、スキラレンスというブランド名で、成人の中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として、2017年6月に欧州医薬品庁（EMA）によって承認されました。^{[ 5 ] [ 1 ]}

多発性硬化症の治療にジメチルフマル酸を使用する最初の臨床研究は、Fumapharm がBiogen Idecと共同で行いました。Fumapharm はその後 2006 年に Biogen Idec に買収されました。^{[ 28 ] [ 34 ]}スウェーデンの Aditech Pharma も MS 用のジメチルフマル酸の経口製剤を研究しており、2010 年にデンマークの Forward Pharma が Aditech の特許を取得しました。^{[ 34 ]}

バイオジェンは、コードネームBG-12でFumapharmからジメチルフマル酸の経口製剤の開発を続け、2013年3月に再発型多発性硬化症の成人患者の治療薬としてTecfideraという商品名で承認されました。^{[ 35 ]}バイオジェンは米国でこの薬を年間54,000ドルで販売しました。^{[ 28 ]} 2014年にヨーロッパで承認されました。 ^{[ 2 ]}英国ではNICEが費用対効果が高い薬として推奨するガイダンスを発表しましたが、高度に活動的または急速に進行する重度の再発寛解型多発性硬化症の患者ではなく、バイオジェンが割引価格で提供することに同意した場合に限られます。^{[ 36 ]}

フォワード社とバイオジェン社は多くの法域で特許訴訟を起こし、2017年に両社は和解し、バイオジェン社はフォワード社に12億5000万ドルを支払い、様々な法域での特許の状況に応じて最大10％のロイヤリティを支払う可能性が生じた。^{[ 34 ]}

2020年6月、バイオジェンとマイランの間の訴訟において、ウェストバージニア州の米国地方裁判所は、バイオジェンのいわゆる「514」特許（テクフィデラをジェネリック医薬品との競争から保護する特許）を無効と宣言した。この判決により、マイランはテクフィデラの自社版を発売する権利を得た。^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

新しく購入したソファや椅子のジメチルフルマレート接触アレルギーに関連した重度の接触皮膚炎の症例が報告されている。ジメチルフルマレートは非常に低い濃度でもアレルギー感作物質であることがわかっており、治療が困難な接触アレルギーによる湿疹を引き起こす。最も重篤な症例では、1 ppm（百万分率）という低濃度でもアレルギー反応を引き起こす可能性がある。^{[ 40 ]}同等の効力を持つ感作物質はごくわずかしかない。^{[ 41 ]}

感作リスクは、「毒の椅子」事件によって世間の注目を集めました。この事件では、中国のメーカーであるLinkwiseが、保管中または輸送中にカビの発生を抑制するためにジメチルフマル酸の小袋を内部に仕込んだ2人掛けソファを製造しました。^{[ 42 ]} 2006年から2007年にかけてこの椅子が販売されたフィンランドでは、60人のユーザーが深刻な発疹に見舞われました。^{[ 41 ]}原因は、フィンランドのTapio Rantanenによってジメチルフマル酸によるアレルギー反応であると特定され、彼の最初の論文は、2008年7月号のBritish Journal of Dermatologyの表紙記事となりました。^{[ 40 ]}英国では、Argos、Land of Leather、Walmsley Furnishingが販売した、この化学物質を含むソファによって100人以上が負傷しました。^{[ 41 ]} Argos はソファを店舗から撤去し、販売済みのソファを引き取りに来るよう購入者に連絡した。Land of Leather は購入者に通知せずにソファを撤去し、Walmsley は危険性が明らかになった後に販売したソファから小袋を取り除いたと述べた。^{[ 43 ] [ 44 ]}この危険性は 2008 年に BBC Watchdog番組が消費者にソファについて警告したことで世間の注目を集めた。^{[ 43 ] [ 45 ]}

欧州連合では、1998 年以来、消費財の製造におけるジメチルフマル酸の使用が禁止されており、2009 年にジメチルフマル酸を含む消費財の輸入も禁止されました。^{[ 12 ]} 2009 年 3 月 17 日付の EU 委員会決定 2009/251 では、加盟国に対し、2009 年 5 月 1 日からジメチルフマル酸を含む消費財が市場に出回ったり、入手可能になったりしないようにすることを義務付けました。これにより、欧州連合ではジメチルフマル酸を含む消費財の販売が明確に禁止されました。^{[ 46 ]}決定 2009/251 で定められたジメチルフマル酸の禁止では、製品中のジメチルフマル酸の最大濃度が 0.1  ppm に設定されています。この決定では、ジメチルフマル酸が 0.1 ppm を超える消費財は 市場から撤去され、消費者から回収されるべきであると規定されています。