卵胞閉鎖症

卵胞閉鎖症とは、卵胞が発育できず、排卵して卵子を放出できなくなる過程を指します。 ^{[1]これは、哺乳類の}卵巣が老化するにつれて起こる、正常で自然に発生する進行です。卵巣内の哺乳類の卵胞の約 1% が排卵し、残りの 99% の卵胞は成長期を経るにつれて卵胞閉鎖症を経ます。要約すると、卵胞閉鎖症は卵胞の喪失と卵母細胞の喪失につながる過程であり、この過程の障害や機能喪失は他の多くの状態につながる可能性があります。^[2]

卵巣は、ホルモンと卵母細胞を分泌する卵胞の発達と崩壊が行われる場所です。卵母細胞は未熟な卵子であり、顆粒膜細胞と内外の莢膜細胞に囲まれています。 ^[3]その後、卵母細胞は減数分裂によって卵胞内で成熟することができます。卵巣を持つヒトでは、限られた数の卵胞（500,000〜1,000,000個）を持って生まれるため、このプロセスは継続的に発生し、約99％の卵胞が閉鎖します。^[4]卵子を放出して受精できるほど成熟するのは1つの卵胞だけです。^[5]通常、毎月約20個の卵胞が成熟しますが、排卵されるのは1つの卵胞だけです。卵母細胞が放出された卵胞は黄体になります。黄体は卵胞のライフサイクルの最終段階です。黄体はエストロゲンとプロゲステロンを分泌し、受胎に備える重要な役割を果たします。受胎が起こらなかった場合、黄体は剥がれ落ち、白体として知られています。^[6]このメカニズムは、哺乳類の健康な生殖システムの調節と維持に重要であることが観察されています。

卵胞閉鎖は、卵胞予備が完全に枯渇するまで、卵胞発育の全段階で起こる。^[7]卵胞予備の枯渇は閉経期に起こり、卵巣を持つ人間では通常51歳前後である。閉経期の特徴であるエストロゲンとプロゲステロンの劇的な減少は、卵胞閉鎖によって引き起こされる。卵胞の崩壊により、卵胞はエストロゲンなどのホルモンを放出できなくなる。卵胞がなければ、人間の体内の循環プロゲステロンの主な供給源である黄体が発達しないため、閉経期にはプロゲステロンも減少する。 ^[8]

卵胞閉鎖症は、主に顆粒膜細胞のアポトーシスに依存する、ホルモン制御による複雑なアポトーシス過程です。卵胞閉鎖症は、卵胞の発育を促進する卵胞刺激ホルモン（FSH）によって阻害されます。^[9]卵胞が発育すると、エストロゲンが分泌され、高レベルになるとFSHの分泌が減少します。^[10] 顆粒膜細胞のアポトーシスは卵胞閉鎖症の根本的なメカニズムであると考えられており、細胞死に関与する5つのリガンド受容体システムと関連しています。^{[3] [11] [12] [13] [14]}

• 腫瘍壊死因子アルファ（TNFアルファ）と受容体
• Fasリガンドと受容体^[15]
• TNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL、APO-2とも呼ばれる）および受容体
• APO-3リガンドと受容体
• PFG-5リガンドと受容体

顆粒膜細胞のアポトーシスは腫瘍壊死因子α （TNFα）によって促進されるが、そのメカニズムは不明である。^[16]

顆粒膜細胞に発現する細胞表面受容体タンパク質であるFas抗原は、 Fasリガンドに結合してアポトーシスを誘導するシグナルを媒介するため、卵胞閉鎖において重要な役割を果たしている。^{[17]機能的な}Fasリガンド/ Fas受容体システムの欠如は、異常な卵胞発達や、アポトーシスを誘導できない結果として二次卵胞の数の増加に関連している。^[18]

TNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL ）はカスパーゼ3 （CASP3）を活性化し、CASP3はカスパーゼ6、7、8、9、10と相互作用して顆粒膜細胞のアポトーシスを誘導する。 ^[19]

さらに、顆粒膜細胞で強く発現している2つの細胞内阻害タンパク質、細胞FLICE様阻害タンパク質短型（cFLIPS）と長型（cFLIPL）は、抗アポトーシス因子として作用する可能性がある。^[11]

抗ミュラー管ホルモン（AMH）は、ヒトの卵巣において卵胞閉鎖を抑制する重要な調節因子として研究されてきた。AMHは卵胞の成長を抑制し、その上昇はPCOSにおける潜在的な病態生理学的経路を示唆することが証明されている。^[20]この仮説を導き出すために間接比較対象を使用し、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者などのさまざまな患者集団を調査することは、AMHが卵胞閉鎖を抑制する重要な調節因子であるという仮説を裏付けるのに役立つ。^{[20] [21]}

ラットにおける一酸化窒素濃度の上昇は卵胞の閉鎖を予防できるが、低下させると逆の効果をもたらすと提案されている。 ^[22]

乳牛の研究から、卵胞閉鎖には胞状卵胞閉鎖と基底卵胞閉鎖の 2 つの形態があることが判明しました。

胞状卵胞閉鎖症は、顆粒膜の胞状層内、時には胞状腔自体内の顆粒膜細胞のアポトーシスを特徴とする。この過程で、膜の胞状層に濃縮核の存在が観察される。^[23]アポトーシスにより、炎症反応を誘発することなく卵胞が除去される。^{[24]胞状卵胞閉鎖症は、基底}顆粒膜細胞に損傷を与えない。このタイプの卵胞閉鎖症は、古典的で最も一般的に観察される形態であると考えられることが多い。ほとんどの種において、卵胞の発達を通じて発生し、一般的に大きな卵胞（直径5mm超）で見られる。^[24]

基底卵胞閉鎖症は、顆粒膜基底層の顆粒膜細胞の破壊を特徴とする。このタイプの卵胞閉鎖症では、マクロファージが基底膜を貫通するのをしばしば観察されている。これらのマクロファージは基底顆粒膜細胞を貪食する。卵胞の莢膜層におけるコラーゲンの沈着の増加も観察される。^[23]基底卵胞閉鎖症は、胞状顆粒膜細胞に損傷を与えない。この形態の卵胞閉鎖症は、乳牛の小卵胞（直径 5mm 未満）でのみ観察されており、他の種では報告されていない。^[24]

哺乳類が健康な生殖システムを維持するには、卵胞閉鎖を経ることが必要です。哺乳類の卵巣は約1%の卵胞を排卵し、残りの卵胞は成長期を経るにつれて閉鎖を経ることがあります。^[2]しかし、卵胞の崩壊と生成の調節障害は、さまざまな病理につながる可能性があります。

早発卵巣不全（POF）（早発卵巣機能不全とも呼ばれる）は、加速性卵胞閉鎖などの卵胞機能不全により、40歳未満で卵巣機能が失われる病気です。^[25] POFは、少なくとも4か月間の月経停止や血清中の卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度の上昇（40 IU/L以上）などの特徴や症状を呈する場合があります。^[26] POFの原因は、遺伝性疾患から手術、放射線療法、環境毒物への曝露まで多岐にわたります。染色体やゲノムの欠陥による加速性卵胞閉鎖は、POF症例の最大半数を占めます。例えば、脆弱X症候群、ターナー症候群、ガラクトース血症などのさまざまな常染色体疾患は、卵胞機能不全に関連しています。喫煙は卵胞閉鎖を増加させ、早発卵巣不全につながることもわかっています。^[27] POFの短期的な影響には、ほてり、不整脈/動悸、寝汗、泌尿生殖器症状、頭痛などがあり、POFのより長期的な影響には、骨粗鬆症、不妊症、心血管疾患、早死の可能性などがあります。^[26]

卵胞が閉鎖して卵子を放出できない場合、嚢胞を形成することがあります。^[28]これは、FSHの過剰産生またはLHの供給不足が原因である可能性があります。ほとんどの卵胞嚢胞は無害で、数か月以内に自然に解消します。ただし、まれに嚢胞が非常に大きくなり（7cm以上）、腹痛を引き起こしたり、破裂したりすることがあり、その場合は鎮痛剤または緊急手術が必要になることがあります。嚢胞が数か月以上続く場合は、医師が外科的除去または癌かどうかを判断するための検査を勧める場合があります。超音波は、治療法を決定するために嚢胞を視覚化する一般的な方法です。

卵巣がんは女性に非常に多く見られ、米国では多くの死者を出しています。^[29] FSHは卵胞閉鎖を抑制するため、FSHの過剰産生は過剰な卵胞形成につながり、卵巣がんのリスクが高まります。^[30]

特定の遺伝子の過剰発現により顆粒膜細胞のアポトーシスを制御できず、卵胞閉鎖を起こすことが、ホルモン関連の癌（顆粒膜細胞腫瘍など）やマウスモデルにおける化学療法抵抗性の発生と関連していることが分かっている。^{[31] [32]}

ゴナドトロピン理論によれば、卵胞閉鎖症に伴う卵胞の減少は、血清中のゴナドトロピンの増加により、卵巣癌の潜在的な病因であるとも考えられている。これは、細胞のターンオーバーと腫瘍の発達を促進する炎症環境につながる。^[33]

卵巣がんは、腹部の膨満感や腫れ、骨盤痛、胃腸症状（食欲不振、吐き気、便秘、予期せぬ体重減少など）などの一般的な症状が特徴です。^[34]卵巣がんと診断された人の多くは、すぐに満腹感を覚え、予期せぬ腹部の持続的な膨満感を感じる人も多くいます。^[35]

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、米国の生殖年齢の女性の6～12％に影響を及ぼし、女性不妊の一般的な原因の1つです。^[36] PCOSのメカニズムは不明ですが、多因子です。ステロイドとアンドロゲンホルモンの産生に関連する特定の遺伝子が個人の病気の発症に寄与している可能性があること、インスリン抵抗性や肥満などの環境要因、および近親者からの遺伝子の継承が観察されています。^[37]

PCOSの診断は、ロッテルダム基準に基づく3つの臨床基準のうち、慢性無排卵（月経周期中に卵巣から卵子が放出されない）、高アンドロゲン血症（テストステロンなどのアンドロゲンホルモンのレベルの上昇）、および多数の卵巣嚢胞の2つを満たすことに基づいています。^[37] PCOSの症状と特徴には、月経不順または月経不順、体毛の増加または薄毛、体重増加、ニキビなどがあります。

PCOSは他の代謝合併症と相関関係にあります。大きな懸念事項の1つは肥満とインスリン抵抗性です。これはPCOSの治療と管理を評価する際に大きな関心事です。その他の危険因子には、脂質異常症や高血圧などの従来の心血管疾患の危険因子が含まれます。^[38]

PCOSの非薬理学的管理と治療には食事介入が含まれます。この病気は非常に個人差が大きいため、最適な食事や優れた食事というものはありませんが、体重減少とインスリン抵抗性に影響を与える食事は生殖機能を改善することが示されています。^[39]これらの食事の例には、DASHダイエット（高血圧を抑える食事療法）やケトン食などがあります。ただし、このような食事を始める前に、安全かどうか医療専門家に相談することが重要です。

肥満、2型糖尿病などの併存疾患を持つ人には、薬物療法が推奨されることがあります。ガイドラインでは、メトホルミン（抗糖尿病薬）や抗アンドロゲン薬と併用した経口避妊薬の使用が推奨されています。^[40] PCOSは非常に個人差のある疾患であるため、各個人の管理方法や目標は異なります。

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