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| 伸長因子熱不安定 | |||||||||
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 EF-Tu（青）はtRNA（赤）とGTP（黄）と複合体を形成している[1] | |||||||||
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| シンボル | EF-火 | ||||||||
| パム | GTP_EFTU | ||||||||
| ファム一族 | CL0023 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00273 | ||||||||
| キャス | 1ETU | ||||||||
| SCOP2 | 1ETU / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| 医療機器 | cd00881 | ||||||||
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| EF-火 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | GTP_EFTU_D2 | ||||||||
| パム | PF03144 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 医療機器 | cd01342 | ||||||||
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| 伸長因子 Tu ドメイン 3 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | GTP_EFTU_D3 | ||||||||
| パム | PF03143 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 医療機器 | cd01513 | ||||||||
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EF-Tu（熱不安定性伸長因子）は、アミノアシルtRNA（aa-tRNA）のリボソームへの結合を触媒する原核生物の伸長因子です。これはGタンパク質であり、リボソームのA部位へのaa-tRNAの選択と結合を促進します。翻訳におけるその重要な役割を反映して、EF-Tuは原核生物で最も豊富で高度に保存されたタンパク質の1つです。[2] [3] [4]真核生物のミトコンドリアではTUFMとして見られます。[5]
伸長因子のファミリーとして、EF-Tu には真核生物および古細菌の相同体であるeEF-1のアルファサブユニット(EF-1A) も含まれます。
背景
伸長因子は、リボソームでの翻訳を通じて 新しいタンパク質を合成するメカニズムの一部です。トランスファーRNA （tRNA）は、タンパク質配列に組み込まれる個々のアミノ酸を運び、チャージされた特定のアミノ酸の アンチコドンを持っています。メッセンジャーRNA （mRNA）は、タンパク質の一次構造をコードする遺伝情報を運び、各アミノ酸をコードするコドンを含んでいます。リボソームは、mRNAコードに従って、アミノアシルtRNA（チャージされたtRNAとも呼ばれる）のアミノ酸を成長中のポリペプチド鎖に組み込むことで、タンパク質鎖を作成します。[6] [7]
リボソームには tRNA が結合する部位が 3 つあります。これらは、アミノアシル/アクセプター部位 (略称 A)、ペプチジル部位 (略称 P)、および出口部位 (略称 E) です。P 部位は、合成中のポリペプチド鎖に結合した tRNA を保持し、A 部位は、その部位に関連付けられた mRNA コドンに相補的なアンチコドンを持つ荷電 tRNA の結合部位です。荷電 tRNA が A 部位に結合すると、 P 部位 tRNA 上の成長中のポリペプチド鎖と A 部位 tRNA のアミノ酸との間にペプチド結合が形成され、ポリペプチド全体が P 部位 tRNA から A 部位 tRNA に転送されます。その後、原核生物の伸長因子EF-G（歴史的にはトランスロカーゼとして知られている）によって触媒されるプロセスで、tRNAとmRNAの協調的な転座が起こり、PサイトのtRNAはEサイトに移動してリボソームから解離し、AサイトのtRNAはPサイトに移動します。[6] [7]
生物学的機能
タンパク質合成
EF-Tu は、タンパク質合成のポリペプチド伸長プロセスに関与する。原核生物では、EF-Tu の主な機能は、正しい aa-tRNA をリボソームの A 部位に輸送することである。G タンパク質であるため、その機能を促進するためにGTP を使用する。リボソームの外側では、EF-Tu は GTP と複合体を形成し (EF-Tu • GTP)、aa-tRNA と複合体を形成して、安定した EF-Tu • GTP • aa-tRNA三元複合体を形成する。[8] EF-Tu • GTP は、開始残基とセレノシステイン で荷電されたものを除き、正しく荷電されたすべての aa-tRNA にほぼ同じ親和性で結合する。[9] [10] これは、異なるアミノ酸残基はさまざまな側鎖特性を持つが、それらの残基に関連付けられた tRNA は側鎖結合親和性の違いを補うためにさまざまな構造を持つため実現できる。[11] [12]
aa-tRNA が EF-Tu • GTP に結合すると、三元複合体が活性リボソームの A 部位に転座し、tRNA のアンチコドンが mRNA のコドンに結合します。正しいアンチコドンが mRNA コドンに結合すると、リボソームの構成が変わり、 EF-Tu のGTPaseドメインの形状が変わります。その結果、EF-Tu に結合している GTP がGDPとPiに加水分解されます。このように、リボソームはEF-Tu のGTPase 活性化タンパク質(GAP) として機能します。GTP が加水分解されると、EF-Tu の構造は劇的に変化し、aa-tRNA とリボソームの複合体から解離します。[4] [13] その後、aa-tRNAはA部位に完全に進入し、そのアミノ酸はP部位のポリペプチドの近くに運ばれ、リボソームはポリペプチドをアミノ酸上に共有結合させる反応を触媒する。[10]
細胞質では、不活性化されたEF-Tu・GDPは原核生物の伸長因子EF-Tsの作用を受け、EF-Tuは結合していたGDPを放出する。EF-Tsが解離すると、細胞質中のGTP濃度はGDPの5～10倍高いため、EF-TuはGTPと複合体を形成することができ、その結果、再活性化されたEF-Tu・GTPが生成され、別のaa-tRNAと結合することができる。[8] [13]
翻訳の正確さを維持する
EF-Tu は 3 つの方法で翻訳の精度に貢献します。翻訳における基本的な問題は、近似コグネイトアンチコドンがコドンに対してコグネイトアンチコドンと同様の結合親和性を持つため、リボソーム内のアンチコドンとコドンの結合だけでは高い翻訳忠実度を維持するのに十分ではないことです。この問題は、リボソームの A 部位の tRNA が mRNA コドンと一致しない場合、リボソームが EF-Tu の GTPase 活性を活性化しないことで対処され、誤った tRNA がリボソームから出る可能性が優先的に高まります。[14] さらに、tRNA の一致に関係なく、EF-Tu は aa-tRNA から解放された後、aa-tRNA が A 部位に完全に入る前に遅延を引き起こします (適応と呼ばれるプロセス)。この遅延期間は、誤ったアミノ酸がポリペプチド鎖に不可逆的に追加される前に、誤って帯電した aa-tRNA が A 部位から出る 2 回目の機会です。[15] [16] 3番目のメカニズムは、EF-Tuのあまりよく理解されていない機能であり、aa-tRNAの結合を大まかにチェックし、アミノ酸がそれをコードする正しいtRNAに結合していない複合体を拒否する。[11]
その他の機能
EF-Tuは細菌の細胞骨格に大量に存在し、細胞膜の下で細胞の形状を維持する細胞骨格要素であるMreBと共局在していることがわかっています。 [17] [18] EF-Tuの欠陥は細菌の形態の欠陥につながることが示されています。[19]さらに、EF-Tuはシャペロンのような特性 を示し、いくつかの実験的証拠は、EF-Tuが試験管内で多くの変性タンパク質の再折り畳みを促進することを示唆しています。[20] [21] EF-Tuは病原性細菌である黄色ブドウ球菌、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ハイオニューモニエの細胞表面に潜んでいることがわかっており、そこでEF-Tuは処理されてさまざまな宿主分子に結合することができます。[22]バチルス・セレウスでは、EF-Tuは表面に存在し、環境センサーとして機能し、サブスタンスPと結合します。[23]
構造
EF-Tuは大腸菌中の分子量約43kDaの単量体タンパク質である。[24] [25] [26] このタンパク質は3つの構造ドメイン、すなわちGTP結合ドメインと2つのオリゴヌクレオチド結合ドメイン（ドメイン2とドメイン3と呼ばれることが多い）から構成される。EF-TuのN末端ドメインIはGTP結合ドメインである。これは6つのβストランドコアと6つのαヘリックスから構成される。[8] オリゴヌクレオチド結合ドメインであるEF-TuのドメインIIとIIIはどちらもβバレル構造を採用している。[27] [28]
GTP結合ドメインIは、GTPがGDPに加水分解されると劇的な構造変化を起こし、EF-Tuがaa-tRNAから解離してリボソームから離れることを可能にします。[29] EF-Tuの再活性化は細胞質でのGTP結合によって達成され、EF-TuのtRNA結合部位を再活性化する大きな構造変化につながります。特に、EF-TuへのGTP結合は、ドメインIIとIIIに対してドメインIを約90°回転させ、tRNA結合活性部位の残基を露出させます。[30]
ドメイン2はβバレル構造を採用し、荷電tRNAへの結合に関与している。[31]このドメインは構造的にEF2のC末端ドメインに関連しており、弱い配列類似性を示している。このドメインは、翻訳開始因子IF-2やテトラサイクリン耐性タンパク質などの他のタンパク質にも見られる。ドメイン3はC末端ドメインであり、βバレル構造を採用し、荷電tRNAとEF1B（またはEF-T）の両方への結合に関与している。[32]
進化
GTP結合ドメインはEF-1alpha/EF-TuとEF-2 / EF-Gの両方で保存されており、非イニシエーターtRNAをリボソームに結合するGTP依存性タンパク質の典型であると思われる。GTP結合翻訳因子ファミリーには、真核生物のペプチド鎖放出因子GTP結合サブユニット[33]と原核生物のペプチド鎖放出因子3（RF-3）[34] 、原核生物のGTP結合タンパク質lepAと酵母（GUF1）およびCaenorhabditis elegans（ZK1236.1）の相同体、酵母HBS1、[35]、ラットEef1a1（旧称「スタチンS1」）[36] 、および原核生物のセレノシステイン特異的伸長因子selB [37]も含まれる。
疾患の関連性
リボソームとともに、EF-Tuは抗生物質による翻訳阻害の最も重要な標的の一つである。[8] EF-Tuを標的とする抗生物質は、作用機序と4つの構造ファミリーに応じて2つのグループに分類できる。最初のグループには抗生物質プルボマイシンとGE2270Aが含まれ、三元複合体の形成を阻害する。[38] 2番目のグループには抗生物質キロマイシンとエナシロキシンが含まれ、GTP加水分解後のリボソームからのEF-Tuの放出を防ぐ。[39] [40] [41]
参照
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