カルベトシン

2018年に、厳密な冷蔵を必要としない製剤である耐熱性カルベトシンが、経腟分娩後の産後出血の軽減においてオキシトシンと同等の効果があることが判明した。 ^{[ 15 ]}これにより、オキシトシンによる出血コントロールがより広く利用可能になり、費用も安くなることが期待されている。^{[ 15 ]}これは、停電や機器の問題によりコールドチェーン（医薬品の輸送と保管）が信頼できない開発途上国の地域で特に有用となるだろう。 ^{[ 16 ] [ 17 ]}

カルベトシンの半減期がかなり長いため、その効果はオキシトシンやバルシバンなどの他のオキシトシン同族体よりも長く持続します。^{[ 18 ]}無作為化盲検試験では、カルベトシンの単回投与は、プラセボまたはオキシトシンの8時間静脈内点滴と比較して、帝王切開後の追加オキシトシン療法の必要性が少なくなりました。バルシバンやアトシバンなどのオキシトシン受容体拮抗薬は、オキシトシン受容体活性を抑制するという逆の効果があり、早産や子宮収縮を止めるために使用できます。^{[ 18 ]}

カルベトシンは末梢神経系においてオキシトシン、抗出血薬、子宮収縮薬として作用する。産後出血の最も一般的な原因は、過伸展または麻酔薬の使用による子宮の緊張低下である。^{[ 21 ]}

カルベトシンは、特に子宮筋層の末梢オキシトシン受容体のアゴニストとして機能し、筋上皮細胞への親和性は低い。オキシトシン受容体はGタンパク質共役型であり^{[ 22 ]}、その作用機序にはセカンドメッセンジャーとイノシトールリン酸の産生が関与している^{[ 18 ]} 。カルベトシンはこのメカニズムを模倣している^{[ 23 ]} 。カルベトシンおよび他のオキシトシンアゴニストの結合は、細胞外N末端およびE2ループとE3ループにおいて非選択的であることが示されている^{[ 18 ]} 。オキシトシン受容体はオキシトシンとカルベトシンに対して同等の親和性を示すが、カルベトシンの生物学的効果は内因性または外因性オキシトシンのほぼ50%である^{[ 23 ] [ 18 ]} 。カルベトシンはオキシトシンよりもはるかに長く効果が持続するため、1回の投与で済む。カルベトシンは内因性オキシトシン放出を阻害し、視床下部との子宮フィードバックループを遮断し、中枢および末梢のオキシトシン放出を減少させる。^{[ 22 ]}カルベトシンはオキシトシン受容体のバイアスアゴニストである。 ^{[ 24 ]}

妊娠中は子宮内のオキシトシン受容体の合成が大幅に増加し、陣痛と分娩時にピークに達します。したがって、分娩中または分娩直後にカルベトシンまたは他のオキシトシン類似体を投与すると、子宮収縮作用と子宮緊張作用が増強されます。カルベトシンの投与は、オキシトシン受容体発現が低い非妊娠子宮には影響を与えません。^{[ 11 ]}カルベトシンは血液を濃くする働きもあり、産後出血をさらに予防します。^{[ 19 ]}カルベトシンは、母体または胎児に心臓または呼吸器系の障害を引き起こす可能性があるため、陣痛誘発または陣痛促進には使用すべきではありません。^{[ 10 ] [ 11 ]}

カルベトシンは、病院で処方箋に基づいてのみ使用できます。静脈内または筋肉内投与が可能です。いずれの場合も、成人女性の平均用量は100 マイクログラムです。子宮の収縮効果は2分以内に現れ、約1時間観察できますが、筋肉内注射後約30分で最大の結合が起こります^{[ 1 ]}。分娩後出血のリスクを最小限に抑えるため、子宮収縮を誘発し、筋緊張を高め、血液を濃くするために、分娩直後に投与します。さらに子宮刺激が必要な場合は、他の形態のオキシトシン子宮収縮薬による治療を使用する必要があります^{[ 1 ] 。}

内因性および合成オキシトシンの半減期は約3.5 分である。^{[ 11 ] [ 23 ]}対照的に、カルベトシンの半減期は85～100 分とかなり長い。^{[ 11 ] [ 23 ]}生物学的利用可能な用量は約80%である。^{[ 12 ]}静脈内投与後の消失半減期は約40分であるが、消失メカニズムは完全には解明されていない。^{[ 1 ]}研究によると、消失は腎臓によるものはごくわずか（0.7%）であるが、少なくとも部分的には、主にC末端でのペプチドの酵素分解によって起こる可能性がある。^{[ 23 ]}消失と分布容積はどちらも用量依存性ではない。^{[ 1 ]}

デュラトシン、パバル、ロナクテン、デポトシン、コモトン、デコモトン。

カルベトシンは、23か国で以下の3つのブランド名で承認されています。デュラトシン（アルゼンチン、オーストラリア、バーレーン、カナダ、中国、香港、イタリア、マレーシア、シンガポール、ニュージーランド）、ロナクテン（メキシコ）、パバル（オーストリア、ベルギー、スイス、ドイツ、エストニア、フランス、イギリス、ハンガリー、リトアニア、ルクセンブルク、フィンランド）。デュラトシンは、ポーランド、ドイツ、イタリア、ベルギー、ルクセンブルク、フランス、オランダでも獣医用として承認されています。^{[ 19 ]}米国や日本では入手できません。^{[ 9 ] [ 4 ]}

カルベトシンは、プラダー・ウィリー症候群（PWS）の治療薬として鼻腔内投与製剤として開発中であった。 ^{[ 25 ]}フェリング・ファーマシューティカルズ、レボ・セラピューティクス、アカディア・ファーマシューティカルズによって開発され、開発コードネームにはACP-101、FE-992097、LV-101などがあった。^{[ 25 ]}この薬剤は、2025年10月に開発が中止される前に、PWSに対する複数の第3相臨床試験に到達し、完了した。 ^{[ 25 ]}効果の欠如により開発が中止された。^{[ 25 ]}

カルベトシンの鼻腔内投与製剤も自閉症の治療薬として開発されていたが、開発は中止された。^{[ 26 ]}これは、Nastech Pharmaceutical Company、Retrophin (Travere Therapeutics)、Marina Biotech、Cypress Bioscience によってそれぞれ開発され、開発コード名はCYP-2001であった。^{[ 26 ]}この薬剤は、自閉症の第 1 相臨床試験まで進んだが、その後中止された。^{[ 27 ]}