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| セピアプテリン還元酵素欠損症 | |
|---|---|
| その他の名前 | SPR欠損症[1] |
セピアプテリン還元酵素欠損症は、運動障害を特徴とする遺伝性の小児疾患で、最も一般的にはジストニアとして知られる不随意の持続的な筋収縮のパターンとして現れる。症状は通常1歳以内に現れるが、医師の認識不足と特殊な診断手順のために診断が遅れる。[2]この疾患を持つ人は、座る、這うなどの運動能力の発達が遅れ、歩くときに介助が必要になる。この疾患のその他の症状には、知的障害、過度の睡眠、気分変動、異常に小さい頭のサイズなどがある。SR欠損症は非常にまれな疾患である。最初の症例は2001年に診断され、それ以来約30例が報告されている。現時点では、この疾患は治療可能と思われるが、全体的な認識不足と、この疾患の診断に使用される一連の非定型的な手順の必要性がジレンマを引き起こしている。[3]
兆候と症状
認知の問題
- 知的障害：認知発達の遅れ
- 極端な気分の変動
- 言語発達遅滞[4]
モーターの問題
眼球運動発作は、通常、一日の後半に起こり、発作中は、患者は極度の興奮とイライラ、および制御不能な頭と首の動きを経験します。前述の症状の他に、患者はパーキンソン症候群、睡眠障害、頭の大きさが小さい（小頭症）、行動異常、脱力、よだれ、胃腸症状を示すこともあります。[4]
原因
この障害は、セピアプテリン還元酵素をコードする SPR 遺伝子の変異によって発生します。この酵素は、テトラヒドロビオプテリン(BH 4としてよく知られています) の生成の最終段階に関与しています。BH 4 は、アミノ酸の処理と神経伝達物質の生成に関与しており、具体的には脳内の神経細胞間の信号伝達に主に使用されるドーパミンとセロトニンの生成に関与しています。SPR 遺伝子の変異は、ほとんど機能しないかまったく機能しない酵素を生成することにより、酵素の生成を妨げます。この干渉により、特に脳内でBH 4が不足します。BH 4の不足は脳でのみ発生します。これは、体の他の部分が BH 4の生成に代替経路を適応して利用するためです。SPR 遺伝子の変異により、セピアプテリン還元酵素が機能しなくなり、BH 4が不足して、最終的に脳内でのドーパミンとセロトニンの生成が妨げられます。[6]ドーパミンとセロトニンの生成が阻害されると、セピアプテリン還元酵素欠損症の患者に目に見える症状が現れます。SR欠損症は、両親が変異遺伝子のコピーを1つずつ持っているものの、通常は症状や兆候が現れないため、遺伝性の常染色体劣性疾患と考えられています。 [7]
診断
脳脊髄液神経伝達物質スクリーニング
SR欠損症の診断は、脳の脳脊髄液（CSF）に含まれるプテリンと生体アミンの分析に基づいています。プテリン化合物は酵素触媒の補因子として機能し、アドレナリン、ドーパミン、セロトニンなどの生体アミンは、恒常性の制御から認知タスクの管理までさまざまな機能を持っています。 [8]この分析により、ホモバニリン酸（HVA）、5-ヒドロキシインドール酢酸（HIAA）の濃度の低下、および神経伝達物質の合成で生成される化合物である7,8-ジヒドロビオプテリンのレベルの上昇が明らかになりました。セピアプテリンは、脳脊髄液中の生体モノアミン代謝物の調査に適用される通常の方法では検出されません。脳脊髄液中のセピアプテリンの顕著で異常な増加を示すことによって機能する特殊な方法で決定する必要があります。診断の確定は、髄液中のセピアプテリンの高値と線維芽細胞のSR活性の顕著な低下、およびSPR遺伝子分子分析によって行われる。[2] [9]
処理
レボドパとカルビドパ
SR 欠損症は現在、レボドパとカルビドパの併用療法で治療されています。これらの治療法はパーキンソン病患者にも使用されています。この治療法は非侵襲性で、患者は 1 日 3 回または 4 回経口錠剤を服用するだけで済みます。レボドパとカルビドパの投与量は症状の重症度によって決まります。レボドパは中枢神経系薬と呼ばれる種類の薬で、その主な機能は脳内でドーパミンになることです。カルビドパは脱炭酸酵素阻害剤と呼ばれる種類の薬で、レボドパが脳に到達する前に分解されるのを防ぐことで作用します。この治療法は運動症状の緩和には効果的ですが、完全に症状を根絶するわけではなく、認知障害にもそれほど効果的ではありません。SR 欠損症と診断され、この治療を受けた患者は、眼球運動発作、ジストニア、バランス、協調運動など、ほとんどの運動障害の改善が見られました。[9] [10]
ケーススタディ
常染色体劣性DOPA反応性ジストニア
14歳の患者におけるセピアプテリン還元酵素欠損症の診断は、2歳のときにメチルマロン酸尿症の当初は分類不能な形態と診断されていたために遅れた。その時点では、低緊張症と発達遅延は神経伝達物質の欠陥を示唆するものとは考えられていなかった。臨床的に関連する診断は、患者が10代のときに日内変動を伴うジストニアを発症した後に初めて下された。低緊張症、運動失調症、振戦、痙縮、球麻痺、眼球運動発作、認知障害など、この疾患の他の症状の発生と重症度の変動性は、常染色体優性GTPCH欠損症およびチロシン水酸化酵素欠損症に匹敵し、どちらもDOPA反応性ジストニアの形態として分類されている。[11]
パーキンソン病を引き起こすホモ接合変異
トルコ人の兄妹2人に筋緊張低下とパーキンソン病が見られた。ゲノムの選択的コーディング領域を配列するエクソームシーケンシングを使用することで、研究者らはSPR遺伝子にホモ接合性の5ヌクレオチド欠失を発見し、兄弟2人ともホモ接合性であることが確認された。この変異は早期翻訳終結につながると予測される。翻訳とは、タンパク質が製造される生物学的プロセスである。早期発症型パーキンソン病を呈するこの2人の兄弟におけるSPR遺伝子のホモ接合性変異は、SPR遺伝子変異が臨床症状と動作の組み合わせで変化する可能性があることを示している。これらの違いにより、疾患表現型のスペクトルが広がり、遺伝的異質性が増して疾患の診断が困難になる。[3]
髄液中のセピアプテリンの定量
この研究では、SR欠損症と診断されたギリシャ人兄弟2人の脳脊髄液と尿の病歴を調査した。兄弟2人とも精神運動発達の遅れと運動障害が見られた。診断は、SR酵素活性の測定と変異分析によって確定した。遺伝子の変異分析は、血液サンプルから分離したゲノムDNAを使用して実施した。結果、両患者の脳脊髄液中のHVAとHIAAの濃度は低く、セピアプテリンの濃度は高かったが、ネオプテリンとビオプテリンが異常だったのは兄弟の1人だけであった。この研究結果は、SR欠損症を診断する際には、ネオプテリンとビオプテリンを単独使用するよりも、脳脊髄液中のセピアプテリンの定量がより重要であり、SR欠損症を示す指標となることを示している。また、この結果は、この疾患の患者では神経伝達物質代謝物の尿中濃度が異常であることを示している。この知見は、脳脊髄液分析を行う前に、欠損症の初期かつより容易な指標となる可能性がある。[12]
数字
参照
参考文献
- ^ 参考文献、遺伝学ホーム。「セピアプテリン還元酵素欠損症」。遺伝学ホーム参考文献。
- ^ ab アラバル、L.、テレサ、L.、サンチェス=アルクディア、R.、カストロ、M.、メドラノ、C.、グティエレス=ソラナ、L.、. 。 。デスビアット、LR (2011)。セピアプテリンレダクターゼ欠損症における遺伝子型と表現型の相関。スプライシング欠陥は、新しい表現型変異の原因となります。神経遺伝学、12(3)、183-191。土井: 10.1007/s10048-011-0279-4。
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- ^ Wu Y、Chen P、Sun L、Yuan S、Cheng Z、Lu L、Du H、Zhan M（2020年9月）。「セピアプテリン還元酵素：疾患における特性と役割」。Journal of Cellular and Molecular Medicine。24（17）：9495–9506。doi ：10.1111/jcmm.15608。PMC 7520308。PMID 32734666。
外部リンク
- SR欠損症 遺伝学 ホーム リファレンス
- SR欠乏症 国立衛生研究所