歯小胞

歯小胞は歯嚢とも呼ばれ、発達中の歯のエナメル器と歯乳頭を取り囲む間葉系細胞と繊維で構成されています。 ^[1]歯小胞は、発達中の歯とその歯原性 器官を含む血管線維嚢です。歯小胞 (DF) は歯根膜に分化します。さらに、歯根膜の他の細胞、例えば骨芽細胞、セメント芽細胞、線維芽細胞の前駆細胞である可能性があります。これらはそれぞれ、歯槽骨、シャーピー線維を含むセメント質、歯根膜線維に発達します。歯乳頭と同様に、歯小胞はエナメル器と歯乳頭に栄養を供給し、非常に豊富な血液供給も行っています。^[2]

歯小嚢の形成役割は、歯冠が完全に発達し、歯が口腔内に萌出する直前に始まります。^[2]

歯の萌出メカニズムはまだ完全には解明されていないが、一般的に多くの要因が一緒になって歯の萌出プロセスに影響を及ぼし、それが原因と結果を区別することが非常に難しい理由であることに同意できる。^[3]歯の萌出については多くの理論が提唱されている。歯槽骨の再構築、歯根の伸長などのアイデアがあり、ある程度、人間の歯の萌出の最も可能性の高い理由は歯根膜の形成である。

顎の骨のリモデリングは歯の萌出と関連付けられており、歯の萌出前段階では、上顎または下顎の自然な成長パターンにより、歯の周囲の骨の選択的な沈着と再吸収によって理論的には歯が移動する。^[3]犬を使った一連の実験は、骨のリモデリングが歯の移動の原因であることを証明する最も信頼性の高い実証を提供している。

歯胚を下顎の下縁にワイヤーで固定して歯の萌出を阻止するか、発達中の小臼歯を除去しても歯小胞がそのまま残っている場合、破骨細胞が歯根管を拡大し、同時に、核を抜いた歯を覆う骨内に萌出経路が形成されます。ただし、歯小胞が除去されている場合は、萌出経路は形成されません。さらに、シリコンまたは金属の正確な複製で歯胚を置き換えた場合、歯小胞が保存されている限り、萌出経路が形成されてレプリカが萌出します。

このような観察結果は、慎重に、かつ詳細に検討する必要がある。第一に、萌出経路は、出芽または成長中の歯のない骨で発達することが間違いなく実証されている。第二に、それらは、歯小嚢がこの過程に関与していることを証明する証拠を提供した。したがって、陰窩の基部で同時の骨沈着が確認され、そのような骨沈着の阻害が歯の萌出の妨げであることが実証された場合にのみ、骨内に萌出経路が形成されているということは、骨のリモデリングが歯形成の原因であるという結論に達する。

多くの研究において、テトラサイクリンを骨沈着の指標として使用することで、ヒトを含む多くの種において、歯槽底における骨吸収が主要な活動であることが証明されています。たとえば、ヒトでは、永久歯の第一大臼歯と第三大臼歯のクリプトの底は、これらの歯の萌出が起こると繰り返し再吸収されますが、第二大臼歯と第二小臼歯では、クリプトの底にいくらかの骨沈着が見られます。休眠中の複製の萌出が実証された状況では、骨の再モデリングが唯一の理由であると考える人が多いでしょう。しかし、次に説明するように、証拠によって裏付けられているように、この動きは毛包組織によるものであると結論付けることができます。さらに、最近のいくつかの研究では、ラットのクリプトの底における歯槽骨の成長が、大臼歯の萌出の前提条件であることが観察されています。間違いなく、骨内歯の萌出にはもっと注意を払う必要があります。骨の成長が主な原動力であるかどうかにかかわらず、歯の萌出には歯小胞が必要であり、後述するように、歯小胞が骨のリモデリングを調節していることは広く認められています。

研究では、歯の萌出に関係する歯上皮の減少と歯小胞の一連の細胞活動が繰り返され、骨吸収と結合組織の分解を助けていることが示されています。^[3]大理石骨病の動物では、破骨細胞の分化を促す因子であるコロニー刺激因子1が欠損しているため、骨を除去するメカニズムが存在しないため、萌出が妨げられます。コロニー刺激因子1の局所投与により破骨細胞の分化が許可されると、萌出が起こります。減少したエナメル上皮によって生成されるプロテアーゼは、結合組織の分解を促進するため、最も抵抗の少ない経路になります。陰窩の基部で歯槽骨の成長を刺激する場合、歯小胞での骨形成タンパク質6の発現も必要になる場合があります。

また、歯小胞と退縮したエナメル上皮の間にはシグナル伝達が存在すると考えられています。このシグナル伝達は、エナメル上皮がその機能的ライフサイクルの一部としてプログラムされている可能性が高いため、歯の萌出時期の顕著な規則性のもっともらしい理由である可能性があります。シグナル伝達は、退縮したエナメル上皮とは関係のない歯根小胞が歯根膜の形成に関与しているにもかかわらず、変性が起こらない理由を説明するのにも役立ちます。

歯小胞の細胞は、歯根の表面にセメント質を生成し分泌する、コラーゲン形成線維芽細胞であるセメント芽細胞と歯根靭帯に分化する。歯根が分裂するにつれ、歯小胞の細胞の一部が歯根に侵入する。歯冠の頸部付近の発達中の歯根に沿って現れる繊細な繊維も、靭帯の細胞の一部によって形成される。これらは、根が長くなるにつれて表面に現れる主要な繊維群を形成する幹細胞線維芽細胞である可能性が高い。繊維が根の表面のセメント質に埋め込まれると、もう一方の端は形成中の歯槽骨に付着する。^[1]

歯根膜の若返りと発達は、線維芽細胞の牽引力と、絶え間なく生えてくるラットの切歯を用いた実験結果から、歯根膜の発達と発達が歯の萌出の要因と考えられてきた。成長期が限られている歯では、歯根膜の存在が必ずしも歯根吸収と一致するわけではない。しかし、歯根のない歯が萌出するケースや、歯根膜が存在するのに歯が萌出しないケースも存在する。 ^[3]

先行歯がある歯と先行歯がない歯の間には、繊維の形成に関する重要な違いが1つあります。^[4]前者の歯群（永久歯の切歯、犬歯、小臼歯など）では、主要繊維群は後者の歯群（乳歯、永久歯の臼歯など）よりも遅く発達します。萌出中の永久歯臼歯が口腔内に入ると、歯根膜の冠側半分がよく構成され、斜めに配向した主要コラーゲン繊維束で構成されていることがわかります。逆もまた真なりです。萌出中の永久歯小臼歯の歯根膜の大部分は、歯から歯槽骨に至る組織化された主要コラーゲン繊維束が識別できるほど多く欠如しています。

歯の萌出は、歯小胞とエナメル器官からなる歯器官と隣接する歯槽組織が関与する厳密に制御されたプロセスです。骨、歯周靭帯、歯根の組織形成と、骨、結合組織、上皮の組織破壊のバランスによって歯が移動します。破骨細胞は、骨のリモデリング中に骨吸収が起こる場所に化学的に引き寄せられる循環単球から集められます。歯小胞によって生成される成長因子であるコロニー刺激因子1は、単球からマクロファージと破骨細胞への分化を促します。さらに、上皮成長因子の結果として、エナメル器官は骨吸収を促進するインターロイキン-1アルファを生成し、これが小胞細胞にコロニー刺激因子1の生成を誘導します。歯の萌出過程には単球走化性タンパク質-1も関与している可能性がある。^[3]

受容体活性化核因子 κBまたは受容体活性化核因子 κBリガンドまたはオステオプロテゲリン経路を介したシグナル伝達により、破骨細胞形成が制御されます。歯小胞の先端では、オステオプロテゲリンが破骨細胞形成を妨げ、その発現がダウンレギュレーションされます。最終的に、歯槽陰窩の基部における骨芽細胞の分化が促進されます。骨芽細胞の分化と機能に関与する転写因子Runt 関連転写因子 2のレベルが高いことが、歯小胞の基底部で示されています。歯が萌出する表面に沿った骨の除去をサポートする歯小胞の先端部におけるRunt 関連転写因子 2の発現のダウンレギュレーションは、形質転換成長因子 b によるものです。げっ歯類における切歯の萌出の促進は、成長因子 b の変換の発現レベルを高める上皮成長因子によって影響を受けることが証明されています。

^[5]

歯小胞に関連する最も一般的な病理は、含歯性嚢胞、角化囊胞性歯原性腫瘍、エナメル上皮腫です。原発性骨内癌などの癌腫や、肉腫やブロミクソマなどの他の腫瘍も歯小胞に関連することがあります。

含歯性（濾胞性）嚢胞

2 番目に多い歯原性嚢胞は濾胞嚢胞です。この嚢胞は、未萌出歯の周囲の正常な歯濾胞に発生します。また、星状網の破壊や、減少したエナメル上皮層間の液体の蓄積によって発生することもあります。

臨床的特徴

含歯性嚢胞は、未萌出歯のある部位によく見られます。これらの部位は、頻度の高い順に、下顎第三大臼歯、上顎第三大臼歯、上顎犬歯です。嚢胞は大きく成長して、関連する歯を置き換えたり、隣接する歯根の吸収をほとんど引き起こさなかったりすることがあります。

診断

含歯性嚢胞を診断するには、臨床的評価と放射線学的評価が必要です。嚢胞は、毛包空間が歯冠から 5 mm を超える場合に存在します。ただし、角化嚢胞とエナメル上皮腫が、毛包嚢胞の放射線学的外観に似ている可能性があります。穿刺によって病変を区別することができます。

処理

- 造袋術

この処置は、関連する歯を部分的に除去する処置です。この処置の利点は、歯の活力を維持し、侵襲性が低いことです。欠点は、その後のケアがかなり必要で、治癒が非常に遅いことです。

- 眼球摘出

この処置は、関連する歯を完全に除去するものです。歯髄摘出の利点は、嚢胞腔が最終的には治癒し、組織学的検査に嚢胞組織全体を使用できることです。欠点は、嚢胞が隣接する生活歯の根尖に及んでいる場合、手術によって歯への血液供給が遮断され、生活歯が死滅する可能性があることです。

歯原性腫瘍は、歯原性上皮、歯原性結合組織、またはその両方から構成されます。上皮が主成分の歯原性腫瘍は、歯原性上皮から発生します。歯原性結合組織からなる歯原性腫瘍は、歯胚の外胚葉性間葉系領域、つまり歯乳頭または歯小胞から発生します。混合起源の歯原性腫瘍には、活発に成長しているときにエナメル上皮と象牙芽細胞組織の両方が含まれます。完全に発達すると、主にエナメル質、象牙質、セメント質から構成されます。

歯における幹細胞の存在は、歯周靭帯が歯根膜に分化する能力の不可欠な部分です。^{[6] [7]} 歯根膜に存在する幹細胞に関する現在の知識は、埋伏歯の未熟な歯根から抽出した歯根膜に基づいています。通常の萌出歯の歯根膜と比較すると、埋伏歯（例えば第三大臼歯）の歯根膜は歯を囲んでおらず、その後2つの部分に分割されます。

根尖部: 発達中の歯根の根尖を囲み、歯の萌出を仲介します。 歯冠部: 発達中の歯根に付着し、骨の成長を仲介します。 これら 2 つの部分から分離された幹細胞について、以下にまとめます。

多能性切除間葉系前駆細胞（DFC とも呼ばれる）は、埋伏したヒトの第三大臼歯の DF の冠状部分に含まれています。DFC は多能性であると考えられており、特に歯の付着装置の細胞の前駆細胞です。この組織構造の細胞は、PDL 線維芽細胞、歯槽骨芽細胞、およびセメント芽細胞の典型的なマーカーを発現します。培養されると、DFC は線維芽細胞に匹敵する形態を持ち、歯の幹細胞の典型的なマーカーである Nestin や STRO-1 などのマーカーを発現します。これらの細胞は増殖性が高く、増殖中の骨髄由来の間葉系幹細胞よりも通常は高い速度で増殖します。

分化の開始は、成長因子、細胞間接触、細胞外マトリックス、機械的負荷など、さまざまな細胞外因子によって制御されます。これらの因子は協調して、特定の機能的な体細胞型への分化のプロセスを誘導または調節します。 ^{[6] [8]}

最近、培養された DFC のバイオミネラリゼーション細胞への分化に関する研究がいくつか行われました。これらの研究により、細胞分化メカニズムが機能する新しい方法が明らかになりました。さらに、DFC のプロテオミクスとトランスクリプトミクスにより、ゲノム全体の発現プロファイルに関する情報が得られました。これらは、細胞内の分子メカニズムをより明確に示すのに役立ちます。これらの調査により、DFC の骨形成分化中の細胞外シグナル調節キナーゼ ( ERK) 経路も明らかになりました。

プロテオミクスとトランスクリプトミクスにより、SP1 や TP53 などの調節転写因子が特定されました。これらの転写因子は、プロテオームの解析後にバイオインフォマティクスによってさらに正確に特定されました。これらの転写因子の役割は、DFC の細胞増殖と分化を調節することです。

ヒトの歯小胞細胞は前駆細胞です。様々な研究から、DFCの骨分化は成長因子であるBMP2とIGF2によって制御されることが示唆されています。しかし、BMP2とIGF2がDFCの分化に及ぼす影響については、あまり深く分析されていません。BMP2、IGF2、およびデキサメタゾンを添加した標準的な骨分化培地（ODM）で骨分化を誘導した後のDFCを調べた研究がありました。アルカリホスファターゼ活性とカルシウム蓄積は、すべての処理後に骨分化を示しましたが、ODMによる分化が最も効果的でした。さらに、骨芽細胞分化の過程のマーカーは、BMP2またはIGF2処理細胞の方がODM処理細胞よりも大幅に上方制御されていました。これらの違いの理由を見つけるために、初期分化段階でゲノム全体の発現プロファイルを比較しました。 BMP2 分化細胞における軟骨芽細胞マーカーと IGF2 処理細胞における細胞分化/増殖の一般マーカーは大幅に制御されました。しかし、ODM 処理 DFC は、BMP2 または IGF2 分化細胞では発現しない転写因子 ZBTB16 などの骨分化 DFC の後期マーカーを発現しました。したがって、この研究は、DFC の骨分化は、テストしたすべての誘導因子によって誘発できることを示しています。ただし、このメカニズムを分析するには、転写因子 ZBTB16 がさらなる調査の対象となります。

骨芽細胞分化DFCにおける誘導BMP2経路に関連する転写因子DLX3は、BMP2/Smad1フィードバックループを介して細胞生存とDFCの骨芽細胞分化を誘発することができた。

DFC は、歯周組織の 3 つの割合を制御し、歯周靭帯の大きさと周囲のセメント質および歯槽骨の量のバランスを良好に保ちます。歯周組織内の歯周靭帯のレベルが高いと、セメント質と歯槽骨の成長が促進されます。これが、柔らかい細胞外マトリックスが DFC の骨形成分化を促進する理由です。

DFCの移動能力は組織学的に検査することができ、この際、DFCは歯根発達の初期段階において、歯間葉系幹細胞の広範な移動能力を示す。 ^[9]乳歯の歯髄由来の幹細胞と歯根尖乳頭由来の幹細胞（歯神経堤由来前駆細胞、dNC-PC）の移動能力を比較すると、DFCは最も高い細胞移動速度を有することがわかった。さらに、DFCの移動は、歯の硬組織マトリックスに存在するTGF-βやBMP2などの成長因子を使用することで培養中に加速することができ、これらもDFCの分化に関与することがわかった^{[6] [10]}

FENCSCはDFCのサブポピュレーションですが、両者は細胞内移動特性が異なります。FENSCは、胚性幹細胞マーカー（TRA1-60、TRA1-81、OCT-4）とNanogおよびRex-1のmRNA転写産物を高レベルで発現しています。これらは、3つの胚葉すべての細胞に分化する能力を持っています。例としては、平滑筋、骨格筋、骨芽細胞、ニューロン、グリア細胞、脂肪細胞が挙げられ、多能性を示します。これらの細胞は、テロメラーゼ活性も高くなっています。 ^{[11] [6]}

歯小嚢内の FENCSC などの特定の種類の幹細胞を分離できる戦略は、蛍光活性化細胞選別法として知られています。細胞形態を理解するには、細胞培養も重要です。無血清細胞培養条件下での DFC および FENCSC 球状細胞クラスター。

適切な細胞培養条件の選択は、歯の幹細胞の特定の特徴にとって非常に重要です。たとえば、DFC と FENCSC はどちらも、無血清細胞培養条件下では球状の細胞クラスターを形成します。

歯根の発達が完了すると、DFは消えるため、すべての細胞が歯周組織の一部であると見なされます。^[6]この段階より前に、DFの根尖部分は発達中の歯根の先端に付着し、根尖周囲濾胞と呼ばれます。したがって、この組織内の未分化細胞は根尖周囲歯濾胞幹細胞（PAFSC）として知られており、根尖周囲濾胞細胞培養内のコロニー形成細胞から分離することができます。これらの細胞内で発現する一般的なマーカーには、CD44とSTRO1があります。これらの細胞の細胞遊走能力と細胞増殖能力は、さまざまな種類の歯間葉系幹細胞よりも優れています。PFACは、あらゆる種類の歯組織内での多能性分化能が高いため、再生歯科のターゲットとなっています。PAFScsとDFScの発生起源は密接に関連していますが、PAFSCとDFScの比較についてはまだ多くのことが分かっていません。^[6]

ヒトの歯小胞は、歯根が未発達な埋伏智歯から分離することができます。そのため、ヒトの歯小胞の根尖部と冠部の両方から未分化外胚葉細胞を分離することができます。歯小胞にはさまざまな種類の多能性幹細胞が含まれています。これらはあらゆる種類の歯周細胞の祖先であり、歯周組織の再生のための潜在的な細胞源となります。^[5]

• 人間の歯の発達
• 動物の歯の発達