ミトコンドリア補充療法

ミトコンドリア補充療法（MRT）は、ミトコンドリア提供とも呼ばれ、病気を予防または改善するために1つまたは複数の細胞のミトコンドリアを置き換える治療法です。MRTは、将来の赤ちゃんのミトコンドリアDNA（mtDNA）の一部または全部を第三者から提供する特別な形態の体外受精として始まりました。この技術は、母親がミトコンドリア疾患の遺伝子を持っている場合に使用されます。この治療法は英国で使用が承認されています。^{[1] [2]} 2番目の用途は、損傷した組織のミトコンドリアを自己ミトコンドリアで置き換えて、組織を機能的な状態に回復させることです。これは、心臓に問題のある新生児を治療するための米国の臨床研究で使用されています。^[3]

ミトコンドリア置換療法は、ミトコンドリア疾患の母子感染を防ぐために使用されてきたが、英国のヒト受精・胚機構（HFEA）の認可を受けたクリニックでのみ、着床前遺伝子診断が役に立たない可能性のあるHFEAが個別に承認した人に対してのみ、リスクと利点が十分に理解されていないというインフォームドコンセントを得た上でのみ実施できる。^[4]

関連する変異は人口の約0.5％に見られ、病気は5000人に1人（0.02％）に影響を与えます。影響を受ける人の割合ははるかに小さいですが、それは細胞には多くのミトコンドリアが含まれており、そのうちの一部のみが変異しており、変異したミトコンドリアの数が閾値に達すると細胞全体に影響し、人が病気を発症するには多くの細胞が影響を受ける必要があるためです。^[2]

mtDNA疾患の伝染リスクのある女性の年間出生数の平均は、英国では約150人、米国では約800人と推定されています。^[5]

MRTが開発される前、そしてそれが合法でなかったり実行不可能であったりする地域では、mtDNA疾患の感染リスクがあり感染を防ぎたい女性にとっての生殖の選択肢は、他の女性の卵子の使用、養子縁組、または子供を持たないことであった。^{[1] : 45}

健康な組織から抽出した自己ミトコンドリアを損傷組織に供給する治療法は、心臓に問題のある新生児の治療に使用されています。この治療法の代替手段としては、体外式膜型人工肺（ECMO）の使用や組織または臓器の移植などがあります。^[3]

体外受精では、女性から卵子を取り出し、男性から精子を採取し、卵子と精子を受精させ、受精卵が胚盤胞を形成できるようにし、その後胚盤胞を子宮に移植します。MRT では、第三者から追加の卵子を採取し、受容者の卵子と提供者の卵子の両方を操作します。 ^{[引用が必要]}

2016年現在、使用されているMRT技術は3つあります。母体紡錘体移植（MST）、前核移植（PNT）、そして最新の技術である極体移植（PBT）です。ドナー卵子から採取したミトコンドリアを含む細胞質をレシピエントの卵子に注入するだけの元の技術は、現在は使用されていません。^{[1] ：46–47}

母体紡錘体移植では、卵母細胞が受容者から取り出され、細胞分裂の第二中期にあるときに紡錘体染色体複合体が除去される。紡錘体染色体複合体には細胞質も含まれるため、ミトコンドリアも含まれる可能性が高い。紡錘体染色体複合体は、核が除去されたドナー卵母細胞に挿入される。この卵子は精子と受精し、胚盤胞を形成させ、その後、受容者の子宮に移植する前に、着床前遺伝子診断でミトコンドリアの変異の有無を調べることができる。 ^{[1] : 47–48}

前核移植では、卵母細胞がレシピエントから取り出され、精子と受精される。ドナー卵母細胞は、同一人物の精子と受精される。各受精卵から、融合する前に雄と雌の前核が取り出され、レシピエントの受精卵の前核がドナーの受精卵に挿入される。MSTと同様に、レシピエントの卵子から少量の細胞質が移植されることもあり、MSTと同様に、受精卵は胚盤胞を形成し、その後、着床前遺伝子診断でミトコンドリア変異の有無を調べてから、レシピエントの子宮に移植される。^{[1] : 50}

極体移植では、受容者の通常の卵子から抽出した核物質を使用する代わりに、受容者の極体（卵細胞が分裂するときに生成される、細胞質が非常に少ない小さな細胞）が丸ごと使用されます。これは、MSTまたはPNTのどちらでも使用できます。この技術は2014年に初めて発表され、2015年の時点で一貫して再現されていませんでしたが、極体に含まれるミトコンドリアが非常に少ないため受容者からミトコンドリアが伝達される可能性が大幅に減少し、受容者の卵子から材料を抽出する必要がないため、有望であると考えられています。^[6]

細胞質移植は、もともと1980年代に、核外の細胞部分が胚発生において果たす役割を研究するためにマウスで行われた基礎研究の過程で開発されました。^[2]この技術では、タンパク質、メッセンジャーRNA（mRNA）、ミトコンドリア、その他の細胞小器官を含む細胞質がドナー卵子から採取され、レシピエントの卵子に注入され、ミトコンドリアの遺伝物質の混合物が生成されます。^[2]この技術は、妊娠に問題を抱える高齢女性の卵子を「強化」するために1990年代後半に使用され始め、約30人の赤ちゃんが生まれました。^[2]遺伝物質とタンパク質の混合物がエピジェネティックな衝突、つまりレシピエントとドナーの物質が発達プロセスに影響を与える能力の違い、またはドナー物質の注入によって問題を引き起こす可能性があるという懸念が提起されました。^[2]この技術で生まれた3人の子供に発達障害（ターナー症候群2例、広汎性発達障害（自閉症スペクトラム障害） 1例）があることが判明した後、FDAは臨床試験で安全性が証明されるまでこの手順を禁止しました。^[2] 2015年時点でその研究は行われていませんが、この手順は他の国で使用されています。^[2]

関連するアプローチとして、健康な組織から採取した自己ミトコンドリアを使用して、損傷した組織のミトコンドリアを置換する方法があります。移植技術には、損傷した組織への直接注入や、組織に血液を供給する血管への注入などがあります。^[3]

MRTによる生殖補助医療には、母​​親の着床前遺伝子スクリーニング、卵子が受精した後の着床前遺伝子診断、体外受精が含まれます。これらの処置に伴うリスクはすべて伴います。^{[1] : 60}

さらに、MRTで使用される両方の手順には、独自のリスクが伴います。1つのレベルでは、手順は2つの卵母細胞を物理的に破壊し、受容体の卵子または受精卵から核遺伝物質を取り除き、ドナーの未受精卵または受精卵に核遺伝物質を挿入します。両方の手順の操作は、2016年時点では十分に理解されていなかったさまざまな形の損傷を引き起こす可能性があります。^{[7] : 23}

母親のミトコンドリアはドナーの卵子に引き継がれます。2016年現在、英国で現在使用されている技術を使用すると、母親のミトコンドリアは卵子のミトコンドリアの約2％以下しか占めないと推定されています。これはHFEAによって安全とみなされたレベルであり、ほとんどの人が持つミトコンドリア変異の限度内です。^{[7] : 23–24}

MRT処置は卵子の発育と受精の正確な時期に作用し、卵子を操作するため、卵子が異常に成熟したり、受精が異常に起こるリスクがある。2016年時点でHFEAは、英国の実験室技術はこれらのリスクを管理するのに十分に発達しており、MRTの提供を慎重に進めることができると判断した。^{[7] : 33–34}

最終的な卵子のミトコンドリアは、核に DNA を持つ 2 つの当事者とは異なる第三者から来るため、また核 DNA はミトコンドリアが使用するタンパク質や mRNA の一部を作る遺伝子をコード化するため、有害な「ミトコンドリア核」相互作用の理論的リスクがある。この理論的リスクは、ドナーとレシピエントのハプロタイプを一致させることで管理できる可能性があるが、2016 年時点でこれが実際のリスクであるという証拠はない。^{[7] : 34–37}

MRTは比較的新しい技術であり、大型動物モデルでMRTを使用した研究は限られているため、一般の使用にはまだ安全ではないという懸念がある。^[8]

最後に、手術自体またはミトコンドリアと核の相互作用によって、核とミトコンドリアのDNAにエピジェネティックな変化が生じるリスクがある。2016年時点では、これらのリスクは最小限であるように思われるが、手術によって生まれた子供たちの長期研究によって監視されている。^{[7] : 38}

米国では1996年にニュージャージー州リビングストンにあるセントバーナバス医療センター生殖医学科学研究所の発生学者ジャック・コーエンらが、ヒト の生殖補助医療に初めて細胞質移植を使用した。^[9] 1997年にこの手法で最初の赤ちゃんが誕生した。2001年にコーエンらは、ニュージャージー州のクリニックで10人の単胎、双子、四つ子が誕生し、イスラエルではさらに6人の子供が彼の技術で生まれたと報告した。彼の手法を改良したものを使用して、イースタンバージニア医科大学で赤ちゃんが1人、台湾の台中にあるリー女性病院不妊クリニックで5人の子供が誕生した。^[10]イタリアのナポリで双子が^1人、インドで双子が1人誕生した。^[12] 2016年現在、世界中で合計30～50人の子供が細胞質移植で誕生したと報告されている。^[13]

2002年、米国食品医薬品局（FDA）は、生物学的反応修飾因子諮問委員会の会議に、不妊症の治療のための細胞質移植技術について助言を求めました。この委員会は、当時、染色体の不注意な移植や異常胚の生存率の向上などのリスクがあると感じていました。^[13] FDAは、細胞質移植技術を新しい治療法と見なしており、そのため、治験新薬（IND）申請が必要であることをクリニックに通知しました。コーエンのクリニックはIND申請前申請を開始しましたが、その後クリニックは民営になり、申請のための資金が枯渇して申請は放棄され、研究チームは解散し、^[14]細胞質移植手順は人気がなくなりました。^[15] 2016年には、セントバーナバスセンターで細胞質移植を使用して生まれた子供の親13人のうち12人が、オンラインアンケートによる限定的な追跡調査に参加しました。当時13～18歳だった子どもたちは大きな問題は報告していない。^[16]

2009年、日本の研究チームがミトコンドリア提供に関する研究を発表しました。^[17]同年、オレゴン健康科学大学の科学者が率いる研究チームがサルのミトコンドリア提供の結果を発表しました。同チームは、この技術で生まれたサルの健康状態に関する最新情報と、ヒトの胚で行ったさらなる研究を発表しました。^[18]

ニューカッスル大学とニューカッスル不妊治療センターのチームが2010年に実施したヒト試験では、mtDNAの伝達を減らすことに成功しました。研究の結果、実験胚におけるmtDNAの平均伝達率は平均2%未満であることがわかりました。これは、MTRのMI-SCCおよびPN移植法の両方に当てはまりました。この研究は倫理的な懸念から胚盤胞段階を超えて行われず、胚盤胞段階から得られた結果が胚全体の有効な表現であるかどうかについては依然として懸念があります。これらの推測のため、そしてMTRを安全で効果的な技術として実現可能にするためには、ヒト患者におけるMTRの長期的な有効性をテストするためのさらなる研究と臨床試験を開始する必要があります。^[19]

英国では、動物実験と政府委託の専門家委員会の勧告を受けて、^[20]ヒト受精および胚研究（研究目的）規則が2001年に可決され、ヒト胚の研究を規制および許可しました。2004年にニューカッスル大学は、ミトコンドリア疾患の伝染を避けるため前核移植を開発するためのライセンスを申請し、^{[21] 2005年にライセンスを取得しました。ニューカッスル大学と}ウェルカムトラストによるさらなる研究、^{[22] [23]}科学的レビュー、^[24]公聴会、議論を経て、英国政府は2013年にミトコンドリア提供を合法化するよう勧告しました。^[25] 2015年に議会はヒト受精および胚研究（ミトコンドリア提供）規則を可決し、2015年10月29日に発効し、英国でヒトミトコンドリア提供が合法となりました。ヒト受精・胚研究機構（ HFEA ）は、ヒトミトコンドリアの提供を利用したい医療センターにライセンスを付与し、規制する権限を有していた。^{[26] [27]} 2016年2月、米国科学アカデミーは当時の技術とそれに伴う倫理的問題について説明した報告書を発表した。^[1]

HFEA安全委員会は、2016年11月に第4回報告書を発表し、HFEAがMRTを認可する手順を勧告した^[7]。HFEAは2016年12月に規則を発表し^{[27] [4]}、2017年3月に最初のライセンス（ニューカッスル不妊治療センター、HFEA責任者のジェーン・スチュワート博士が率いるニューカッスル・アポン・タイン病院NHS財団トラスト）を付与した。 ^[28] 2017年8月から2019年1月の間に、HFEAは女性からMRTを受けるための要請を15件受け、そのうち14件を許可した。^{[29] [30]} 2020年現在、これらの処置によって子どもが生まれているとしても、両親の意向により詳細は公表されていない。^[31]

ニューカッスル大学のミトコンドリア研究の原動力であるダグラス・ターンブルは、 2016年にナイトの称号を授与された。 ^{[32] [33]}

2016年、ジョン・チャンとメキシコとニューヨークの科学者の混合チームは、紡錘体移植技術を使用して、ヨルダン人女性の男児出産を助けた。母親はリー病を患っており、すでに4回の流産と、この病気で死亡した2人の子供を経験していた。^{[34]ウクライナの}キエフにあるナディアクリニックのヴァレリー・ズーキン所長は、2018年6月に、そこの医師がMRTの前核移植法を使用して4人の女性の出産（男児3人、女児1人）と3人の女性の妊娠（スウェーデン人1人）を助けたが、14回の失敗があったと報告した。^[35] 2019年1月、MRTを使用して7人の赤ちゃんが生まれたと報告された。^{[36]医師たちはまず、}ウクライナ保健省の後援の下、ウクライナ生殖医学協会^{[37] [38]}およびウクライナ大学院医学アカデミーの倫理委員会と審査委員会から承認を得ていた。^[35]ウクライナにはMRTを禁じる法律はなかった。最初の子供の一人である男児は2017年1月に34歳の女性に生まれ、遺伝子検査の結果は正常と報告された。^{[39] [40]} 2017年8月と10月、英国HFEAは、ミトコンドリアの遺伝子変異により赤色ぼろぼろの繊維を伴うミオクロニーてんかんを発症する2人の女性に対してMRTを認可した。^[41] 2019年1月、スペイン、バルセロナのエンブリオツールズは、32歳のギリシャ人女性が紡錘体移植技術を用いて妊娠したと発表した。MRTはスペインでは合法ではなかったため、同社はMRTを禁じる法律のないギリシャで治験を実施した。同社はギリシャのアテネにある生命研究所の支援を受け、ギリシャ国立生殖補助医療局から承認を得ていた。妊娠したギリシャ人女性は、すでに体外受精を4回受けて失敗し、子宮内膜症の手術を2回受けていた。^[42]

2017年8月、 FDAは張氏を含む2つのクリニックに宛てた書簡で、この技術を米国で販売すべきではないと警告した^[43]

2018年6月、オーストラリア上院のコミュニティ問題委員会はMRT合法化に向けた動きを勧告し、2018年7月、オーストラリア上院はそれを承認した。^[44] MRTの研究と臨床応用は、連邦政府と州政府が制定した法律によって監督されていた。州法は、大部分が連邦法と一致していた。すべての州で、法律はクリニックでのMRT技術の使用を禁止し、西オーストラリア州を除いて、ライセンスが付与されることを条件に、限られた範囲のMRTの研究は胚発生14日目まで許可されていた。2010年、当時精神衛生・高齢化担当連邦大臣であったマーク・バトラー議員は、2002年の生殖目的のヒトクローン禁止法と2002年のヒト胚に関わる研究法という2つの関連法を見直す独立委員会を任命した。2011年7月に発表された委員会の報告書は、既存の法律を変更しないことを勧告した。^[45]オーストラリア国立保健医療研究評議会は、 2020年6月にMRTの合法化に関する2つの報告書を発表しました。^{[46] [47]} 2022年には、オーストラリア議会でメイブ法が可決され、研究や研修、臨床現場での特定のミトコンドリア提供ライセンスの下でMRTが合法化されました。^[48]

シンガポールも2018年にMRTを許可するかどうかを検討していた。^[49]

2018年、研究者らは心臓に障害のある新生児の心臓組織の機能を回復させるためにMRTを使用することを発表しました。損傷した心臓細胞は健康な組織から抽出されたミトコンドリアを吸収し、有用な活動に戻りました。^[3]

2016年2月現在、米国にはミトコンドリアの提供を規制する規制はなく、議会はFDAが改変された胚を女性に移植する申請を評価することを禁止していた。^[50]

英国は、この処置を合法化した最初の国となった。英国の最高医療責任者は2013年に合法化を勧告し、^[25]議会は2015年にヒト受精および胚移植（ミトコンドリア提供）規制を可決し、^{[51] [52]}規制当局は2016年に規制を公表した。^[27]

前核移植と紡錘体移植という2つの技術は有望な成果を上げているにもかかわらず、ミトコンドリア遺伝子の置換は倫理的、社会的懸念を引き起こしている。^[53]

ミトコンドリアの提供は生殖細胞の改変を伴うため、そのような改変は次の世代に受け継がれることになる。^[54]ヒト胚を体外研究に使用することも議論の的となっている。胚は研究専用に作られ、卵子提供者は金銭的な補償によってその処置を受けるよう誘導されるからである。^[55]

ミトコンドリアの提供は、本人のアイデンティティ感覚に影響を与えることで、子孫に心理的、感情的な影響を与える可能性もある。倫理学者は、ミトコンドリアの置換の結果として生まれた子供たちの遺伝子構成が、両親から生まれた他の健康な子供たちと自分たちが違うことに気づいたときに、彼らの感情的な幸福に影響を与える可能性があるのではないかと疑問視している。^[56]

反対派は、科学者は「神の役割を演じている」と主張し、3人の遺伝的親を持つ子どもは精神的、身体的ダメージを受ける可能性があると主張している。^[57]

一方、アメリカの禁止令を批判するニューヨーク大学の研究者ジェームズ・グリフォは、「これらの禁止令が10年前に施行されていたら、社会は不妊治療においてこれほどの進歩を遂げることはなかっただろう」と主張している。^[58]

2016年2月3日、米国科学・工学・医学アカデミーの医学研究所は、米国食品医薬品局の委託を受け、ミトコンドリア置換技術（MRT）の臨床研究の継続が倫理的に許容されるかどうかを扱った報告書を発表した。「ミトコンドリア置換技術：倫理的、社会的、および政策的考慮事項」と題されたこの報告書は、MRTをめぐる議論のさまざまな側面を分析し、特定の条件が満たされる限り、MRTの臨床研究の継続は「倫理的に許容される」と結論付けている。報告書は、ミトコンドリア疾患の可能性のあるDNAが受け継がれないようにするため、当初はこの技術は男性の胚にのみ使用すべきであると勧告した。^[1]

2018年にカール・ジマーは、何建奎のヒト遺伝子編集実験に対する反応をMRTをめぐる議論と比較した。 ^[59]