心臓収縮力の調節

心臓収縮力調節療法は、最適な薬物療法にもかかわらず症状が改善し、心拍出量の改善が期待できる中等度から重度の心不全（NYHAクラスII～IV ）の患者を対象とした治療法である。この治療法を短期および長期に使用すると、心筋収縮力を調節（調整）することで心室収縮力が強化され、心臓のポンプ能力が向上する。これは、心臓周期の電気活動に合わせて調整され同期された非興奮性電気信号を適用するペースメーカーのような装置によって提供される。^{[1] [2] [3]}

心臓収縮力調節療法では、絶対不応期に心筋に電気刺激を加える。心周期のこの段階では、電気信号は新たな心筋収縮を誘発できないため、このタイプの刺激は非興奮性刺激として知られている。しかし、電気信号は心筋細胞（心筋細胞）へのカルシウム イオンの流入を増加させる。 ^{[4] [5]}ペースメーカー療法や植込み型除細動器（ICD）などの心不全に対する他の電気刺激療法とは対照的に、心臓収縮力調節は心拍リズムに直接影響を与えない。むしろ、心臓の自然な収縮（本来の心臓収縮力）を長期間にわたって持続的に高めることを目的とする。さらに、心臓収縮力を高めるほとんどの介入とは異なり、心臓収縮力調節は心臓による酸素需要（心筋酸素消費量またはMVO ₂で測定）の不利な増加を伴わない。これは、この治療法が心臓の効率を改善するという有益な効果によって説明できるかもしれない。^{[6] [7] [8]} 2014年のメタ分析^[2]と2013年の心不全におけるデバイスベースの治療法の概要^[9]では、心臓収縮力調節療法は安全であり^{[1] [9]}、一般的に患者に有益であり^{[1] [9]}、この治療により患者の運動耐容能（ET）と生活の質（QoL）が向上すると結論付けられている。^[2]さらに、予備的な長期生存データによると、心臓収縮力調節療法は、心臓収縮力調節療法を受けていない同様の患者の予想死亡率と比較して、心不全患者の長期死亡率が低いことと関連している。^[10]

重要なFIX-HF-5C試験の結果に基づき、^[11] FDAは2019年3月21日に米国で心臓収縮力調節療法の使用を承認した。^[12]

FDA は、ガイドラインに従った薬物療法にもかかわらず症状が残り、洞調律が正常で、心臓再同期療法の適応がなく、左室駆出率が 25% ～ 45% の NYHA クラス III 心不全患者の 6 分間廊下歩行距離、生活の質、機能状態を改善するために適応となる、心臓収縮調節療法を行う OPTIMIZER Smart System を承認しました。^{[引用が必要]}

臨床試験の結果に基づき、^{[3] [13]}心臓収縮力調節装置は、すべての欧州連合諸国、オーストラリア、トルコ、インド、香港、および医療機器のCEマークを認めているその他の国で承認され、臨床使用が可能です。^[要出典]

心臓収縮力調節装置の承認に基づき、この治療法は、適切な治療にもかかわらず左室収縮機能不全（LVSD）による心不全症状に苦しむ18歳以上の患者に対する治療オプションとなります。装置承認の範囲内でどの患者グループが心臓収縮力調節治療から最も恩恵を受けるかを特定するためのさらなる臨床研究が進行中です。^{[1] [2] [3] [14]}

左室収縮性心不全患者の分類基準には、機能パラメータに基づく疾患の重症度（NYHA分類）、心拍ごとに左室から排出される血液量の平均割合（左室駆出率またはLVEF）、および心電図（ECG）で見られるQRS群の持続時間などがある。心臓収縮力調節療法に関する臨床研究のほとんどは、当初NYHAクラスII、III、またはIVに分類され、QRS持続時間が正常（QRS持続時間≤120ms）であった心不全患者を対象としている。心不全の初期段階にある患者に対する心臓収縮力調節の有効性はまだ研究されていない。^{[2] [15]}

その後の評価研究（サブグループ分析）では、心臓収縮力調節療法に非常によく反応する特定の患者群がすでに示唆されています。患者は、NYHAクラスIIIの重症度と25％以上の左室駆出率を特徴としていました。^{[1] [16]}

心臓収縮力調節療法に関する研究は、正常なQRS持続時間（すなわち、120ms以下）の患者に焦点を当ててきましたが、治療適応を満たしているがQRS持続時間が正常ではない患者にもこの療法を使用することは可能です。^{[3] [17] [18]}

これまでの予備研究では、心臓再同期療法（CRT）に反応しなかった患者に対して、心臓収縮力調節が安全かつ効果的である可能性があることが示されている。^[19]

心臓再同期療法（CRT、両心室ペーシングとも呼ばれる）は、心不全の有効な治療法であることが証明されている。^{[20]しかし、CRTは一般的に、}左脚ブロック（LBBB）を患っている洞調律が保たれ、QRS波の延長（≥ 120 ms）を示す患者、または左脚ブロックはないが洞調律が保たれ、QRS波の幅が≥ 150 msの患者にのみ推奨される。^[20]しかし、心不全患者全体のうち、このようなQRS波の延長を示すのはわずか30～40％であり、したがって、正常なQRS波を示す患者の60～70％はCRTで治療することができない。さらに、CRT治療の対象となる患者の約30％はCRTに反応しない。^{[2] [15] [17]}

最近まで、利用可能な他のデバイスベースの治療法は左室補助装置（LVAD）のみでした。LVAD療法は重症患者に適応され、数時間に及ぶ手術（人工心肺を含む）を伴います。これは通常、NYHAクラスIVに分類される心不全患者に対する「移植までの橋渡し」となる治療法と考えられており、心臓移植を受けるまで心臓機能をサポートすることを目的としています。^{[2] [15] [17]}現在の研究結果では、上記の治療ギャップは心臓収縮力調節療法によって埋められる可能性があることが示唆されています。^{[2] [15] [17]}さらに、長期研究では、心臓収縮力調節により、心不全患者によく見られる予後不良の長期QRS持続時間の延長を阻止できることが示されました。この結果は、治療の安全性を示し、患者が長期的に心臓収縮力調節療法の恩恵を受けることができることを示す指標として解釈されました。 QRS安定化効果がさらなる研究で確認されれば、心臓収縮力調節は、予後不良に関連する要因であるQRS延長を阻止する可能性のある、心不全に対する初めてのデバイスベースの治療法となるだろう。^[21]

2016年に欧州心臓病学会（ESC）が発行したガイドラインでは、心不全患者の特定のグループで考慮すべき治療選択肢として心臓収縮調節療法が挙げられている。これらのガイドラインのほとんどは、欧州連合内の各国の国立心臓学会によって承認されている。^{[20] [22]}

心臓収縮力の調節は、数百人の患者を対象としたランダム化比較試験で有効かつ安全であることが証明されています。^{[23] [24] [25]}

心臓収縮力調節の効果の性質と範囲は、数多くの研究の対象となっている。心不全の治療における心臓収縮力調節の有効性と大きな可能性は、さまざまな個別の出版物や2つのメタ分析のうちの1つで示されているが、治療効果の医学的評価はまだ完了していない。しかし、科学者は、CRT療法が最初に導入されたときも同様であったと指摘し、さらなる研究が完了する前に適切な患者に心臓収縮力調節を施すことを提唱している。^{[3] [17]}

現在（2015年2月）までに、心不全に対する心臓収縮力調節療法の有効性を研究したメタアナリシスが少なくとも2件あり、^{[2] [26]、}多数のレビュー記事（例：^{[3] [17] [18] [27] [28]}）、および心臓収縮力調節を扱った進行性心不全のデバイスベースの治療に関する調査記事が少なくとも2件あります^{[1] [15]}。さらに、心臓収縮力調節療法に特に焦点を当てた個別の出版物が70件以上あります。^[29]

心不全の進行に対する心臓収縮力調節の効果を研究するさらなるランダム化比較試験が開始され、現在（2015年2月現在）患者を募集している。^{[3] [14] [17]}

Giallauriaらは、心不全患者の治療としての心臓収縮力調節に関する現在利用可能な3つのランダム化比較試験（RCT）を評価した。 ^{[2] [23] [24]} 3つの試験には合計641人の患者が含まれており、心臓収縮力調節の効果を偽治療との比較^{[23] [24]}または最善の治療法との比較で評価した。^[25] Kwongらによる以前のメタ分析^[26]とは対照的に、この研究では要約された結果のみに基づいてデータを評価したのではなく、登録された641人の患者の個々のデータセットに基づいてデータを評価した。

この研究では、心臓収縮力の調節により心臓機能の重要な指標が大幅に改善されたと結論付けられました。これには、生存率の向上を示す最大酸素摂取量（心肺運動テスト中の換気パラメータで測定されたピークVO2またはpVO2）^[30]と6分間歩行テストが含まれます。ミネソタ心不全生活質問票（MLWHFQ）で測定された参加患者の生活の質も大幅に改善しました。ただし、両方のメタ分析では、治療効果をより正確に評価するために、追加の大規模なランダム化比較試験が必要でした。^{[引用が必要]}

Giallauria らは、心臓収縮力調節の成功と、この治療法のさらなる可能性について説明しています。特に、これまでの研究結果が確認されれば、心臓収縮力調節療法が心不全治療における治療ギャップを埋める可能性に重点が置かれています。^{[引用が必要]}

2015 年 2 月現在、心不全患者の長期死亡率に対する心臓収縮力調節療法の効果は、ランダム化比較試験では研究されていない。ただし、予備的な単施設研究はいくつか報告されている。^[10] Kuschyk らは、心臓収縮力調節を受けた患者の長期的有効性と生存を評価した。^[10]彼らの解析には、NYHA クラス II、III、または IV の疾患重症度を持つ 81 人の患者が含まれ、平均追跡期間は約 3 年であった。解析では、観察された死亡率を、39,000 人を超える心不全患者の記録に基づくメタ分析グローバル慢性心不全グループ (MAGGIC) モデル^{[31] [32]}の予測と比較した。心臓収縮力調節に関する以前の長期転帰研究とは異なり、^[33]この研究は、非常に異質な患者グループによって制限されていなかった。

長期観察の結果、心臓収縮力の調節により、生活の質、運動耐性、NYHAクラス、左室駆出率（LVEF）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）レベルが改善されたという結論が出ました。死亡率は1年目には予測値よりも大幅に低く、3年目には予測値よりも低かったものの統計的に有意ではありませんでした。^{[引用が必要]}

心不全は、通常、徐々に進行する慢性疾患です。^[20]病気の進行速度と症状の程度は患者によって異なります。心臓収縮調節療法は、数週間から数ヶ月にわたる中長期の治療を通じて心不全を治療することを目的としています。^[要出典]

大規模なインプラントクリニックによれば、インプラントの傷が治った後、患者のライフスタイルはインプラントされたデバイスによって制限されない。^[34]レジャー、旅行（車、電車、船、飛行機）、趣味、性生活は制限されない。患者は、実際の治療に反応して、これらの活動の能力が向上し、全体的なパフォーマンスと運動能力が向上すると感じる可能性がある。^[要出典]

過去には、心臓収縮力調節治療における最も重要な禁忌は、永続的で長期にわたる持続性心房細動であった。現在の心臓収縮力調節装置における信号の適用は、心房の電気的活動に応じてタイミングが調整され、トリガーされる。心房細動では、心房の電気的活動が著しく乱れるため、心臓収縮力調節信号のトリガーの信頼できる根拠とはならない。これは、心房の電気的感知が著しく乱れる他の疾患にも当てはまる。^[35]科学文献では、治療を心房信号とは無関係に実施できるようにする、改良された心臓収縮力調節アルゴリズムの要望が上がっている。先駆的な研究では、改良された心臓収縮力調節アルゴリズムにより、持続性心房細動の患者に対する治療が効果的になることが示された。^[35]これらの研究結果を受けて、新世代が開発され、現在では心房細動の患者にも心臓収縮力調節療法を提供できるようになった。^[要出典]

頻繁な心室性期外収縮（心室性期外収縮）や心臓の明確なシグナル伝達障害（300 ms を超える未治療のAV ブロック）などのその他の不整脈は、禁忌となる可能性がある。左脚ブロック（LBBB）があり QRS 持続時間が 120 ms を超える患者、または QRS 持続時間が 150 ms を超えており LBBB とは無関係である場合は、心臓収縮力調節の代わりに CRT 治療を検討する必要がある。^{[9] [20]}

従来のペースメーカー療法と同様に、心臓収縮力調節装置は、リードが心臓内に適切に配置できない場合は植え込むことができない。右心房と右心室の間に人工心臓弁（機械式人工三尖弁）がある場合、弁機能は心室リードによって大きく影響を受ける可能性がある。場合によっては、静脈血栓症のために上半身の主静脈を通って心臓までリードを導くことが不可能になる可能性があり、例えばVVIペースメーカーは100%刺激の場合禁忌である。^[9]

心臓収縮力調節療法に関連する最も頻繁に発生する有害事象は、リードの破損またはリードの脱落である。^[25]その他の報告されている合併症は以下のとおりである。

• IPG 移植部位の感染と出血
• 心膜内の液体の蓄積（心膜液貯留）^[24]

これらの副作用は、ペースメーカー、CRT装置、ICD装置などの他の電気刺激療法で起こる副作用と同様である。^[30]さらに、記録された合併症は、心臓収縮調節装置を作動させた患者と作動させなかった患者の間で差はなかった。^[17]

全体的に、心臓収縮力調節治療は健康指標に悪影響を及ぼさないことが実証された。^[17]

他の電気刺激装置を使用している患者と同様に、心臓収縮力調節装置を使用している患者は、装置の埋め込みとその機能から生じる特定の予防措置に従う必要があります。

• 電磁場：強い電磁場は機器の機能に干渉する可能性があります。干渉の多くは心臓収縮力調節信号の伝達を阻害します。電磁場から離れると、ほとんどの場合、機器は通常の機能を再開します。家電製品の電磁場は通常無害であると考えられています。^{[36] [37]}
• 携帯電話：ペースメーカーなどの他の電気刺激装置と同様に、装置と携帯電話の間に10～15cm（4～6インチ）の安全距離を置くことを推奨する以外、携帯電話の使用には制限はありません。^[36]
• セキュリティチェック：空港のセキュリティコントロールで使用されるような全身または手持ちの金属探知機は、通常、デバイスの機能に影響を与えません。ただし、そのような探知機が使用される場所では、心臓ペースメーカーや除細動器を装着している人への警告の標識がしばしばあるため、心臓収縮力調節患者はデバイスIDを提示するよう勧められます。これらの場合、セキュリティチェックは通常、手持ちの金属探知機の使用または物理的な検査によって続行されます。^[36]
• スポーツ：ボディビルディング、格闘技、テニスなど、腕や胸部に負担がかかるスポーツは通常禁止されています。ダイビングは水深5メートルまでしか許可されていません。水深が深いほど圧力が高くなるためです。^{[38] [34]}
• 磁気共鳴画像法（MRI）：ペースメーカーなどの他の電気刺激装置と同様に、心臓収縮調節療法は医療用画像技術であるMRIの禁忌である。^[38]

心臓収縮力調節の作用機序は、最初の発見以来、継続的に研究されてきました。動物実験や生検で得られたヒト心筋組織の実験に基づいて、作用機序の重要な部分が特定されています。^{[4] [39]}現在（2015年2月時点）の理解によれば、心臓収縮力調節の作用機序は、次のように要約できます。心筋細胞の電気的非興奮性状態（絶対不応期）に適用された信号は、収縮期に細胞質内の心筋カルシウムの増加を引き起こします。これにより、筋肉の収縮力が高まります。さらに、数分以内に、心不全では通常異常である細胞代謝と遺伝子発現が正常状態に向かって改善します。^[39]この有益な効果は、最初は電極に隣接する領域でのみ発生しますが、時間の経過とともに心筋の遠隔領域にも広がります。^[39]したがって、心臓収縮力調節は、損傷した細胞の構造と機能を正常状態に戻します。場合によっては、心臓の逆リモデリングと呼ばれるプロセスを通じて、心臓収縮力の調節によって心室構造の疾患関連変化を部分的に元に戻すことができます。^{[3] [4] [5] [18] [40] [41]}

心臓収縮力の調節の開発は 1990 年代後半に始まりました。^{[42] [43]}パッチクランプ法を用いた個々の心筋細胞の研究では、1969 年にはすでに、絶対不応期に細胞の内部と外部環境の間のリード線を介して電圧を印加すると、細胞膜を介したカルシウム流入が増加し、心筋細胞の収縮が改善されることが示されていました。^{[44] [45]} 2001 年に、科学者は、電圧を心筋細胞の外側のみに印加した場合でも同様の効果が発生することを観察しました。^[46]さらに、従来の心臓ペースメーカーで使用されるように、電気信号を単一の細胞だけでなく、より大きなリード線を使用して広い領域に適用すると、心筋に対する治療的に有用な効果が得られることが観察されました。心筋細胞の絶対不応期に適切な信号を適用することで、健康な心臓と損傷した心臓の両方の収縮力を高めることができます。^{[47] [48]}

2001年に初めて、植え込み型心臓収縮力調整装置が患者に装着されました。^{[49] [50] の}人間における治療効果に関する最初の研究は、2004年に発表されました。^[51]現在までに、世界中で3,000人以上の心不全患者が心臓収縮力調整装置による治療を受けており、^[13]その中には、メタ分析に含めるために必要であるとコクラン共同体が推奨する研究条件下にある641人の患者が含まれています。 ^[2]心臓収縮力調整装置の植え込みは、インドで初めて、ケーララ州トリバンドラムのロイヤル病院で、C. バーラト チャンドラン博士の指導の下で成功しました。ハリシャンカール提唱者は、インドで心臓収縮力調整装置を植え込んだ最初の人物でした。

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• 欧州心臓リズム協会（EHRA）による心不全に対する新しいデバイス療法の最新評価 - 心臓収縮力の調節を含む