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| エイリアス | TENT2、GLD2、TUT2、PAP関連ドメイン含有4、ポリ(A)RNAポリメラーゼD4、非標準、PAPD4、末端ヌクレオチジルトランスフェラーゼ2、APD4、GLD-2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：614121; MGI : 2140950;ホモロジーン：44022;ジーンカード：TENT2; OMA :TENT2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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GLD-2 （ Germ Line Development 2の略）は細胞質ポリ（A）ポリメラーゼ（cytoPAP）であり、特定のRNAの3'末端に連続したAMPモノマーを付加してポリ（A）テールを形成します。このプロセスはポリアデニル化として知られています。
RNA 特異性については、GLD-2 は RNA 結合タンパク質 (通常は GLD-3) と結合して、細胞質 PAP として機能するヘテロ二量体を形成します。このタンパク質は酵素機能を持ち、GLD-1、GLD-3、GLD-4 などの類似酵素を含むファミリー (DNA ポリメラーゼ B 型類似ファミリー) に属します。
この細胞質 PAP ファミリーは、ホモ・サピエンス、線虫、アフリカツメガエル、ハツカネズミ、ショウジョウバエなど、さまざまな種で発見されています。さらに、細胞質 PAP であるため、核 PAP とはいくつかの点で異なります。核 PAPには触媒ドメインと RNA 結合ドメインが含まれますが、GLD-2 ファミリーのメンバーには触媒ドメインのみが含まれます。
ローカリゼーション
GLD-2 は一般的で豊富ですが、まだ全く知られていないタンパク質で、すでに5 つの界で発見されています。動物界では、特にホモサピエンス、ショウジョウバエ、アフリカツメガエル、ハツカネズミで検出されています。しかし、植物界に属するシロイヌナズナ、モネラ界の大腸菌、真菌界のカンジダ アルビカンスにも GLD-2 の存在が確認されています。
ヒトでは、GLD-2 は主に脳内、小脳、海馬、髄質で発現しています。また、線維芽細胞、HeLa 細胞、MCF-7 細胞、黒色腫細胞株、胸腺などの他の組織にも存在します。これらの細胞内では、核とミトコンドリアに存在します。これは、GLD-2の主な機能が DNA ポリアデニル化に関係しており、これらの細胞小器官が DNA が存在する唯一の場所だからです。ただし、細胞質にも可溶性の GLD-2 が存在しますが、それがなぜ存在するのかは未だに不明です。
大腸菌では、この酵素タンパク質は細胞膜と細胞質に存在し、キイロショウジョウバエでは、脳の核と細胞質、卵母細胞、卵巣、精巣の細胞に多く存在します。最後に、シロイヌナズナでは、花の核、根、茎、葉の細胞に存在します。
関連機能
GLD-2 は主に、翻訳が抑制されている mRNA を安定化するとともに、大量のポリアデニル化を強力に促進します。驚くべきことに、これらの機能は、効率的なターゲット mRNA 翻訳の活性化にほとんど影響を及ぼさないようです。これは、ポリアデニル化活性の発達を助ける効率的なポリ (A) ポリメラーゼだからです。この活性は、推定 RNA 結合タンパク質である GLD-3 との相互作用によって刺激されます。いくつかの研究では、GLD-3 が GLD-2 を RNA にリクルートすることで刺激すると提案されています。そうであれば、他の手段で GLD-2 を RNA に持ち込むことでも、その活性が刺激されるはずです。
分子機能
ATP結合
GLD-2 はポリ(A)ポリメラーゼ (PAP) として、テンプレートに依存しない方法で mRNA の 3' 末端に ATP を組み込む働きをします。
酵素活性：ポリヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ活性
このタンパク質には触媒活性があることが発見されました。言い換えれば、それほど速くは起こらない化学反応の速度を上げる能力があるということです。次の反応を触媒することが知られています（次の補因子が必要です：Mg(2+)）：
ATP + RNA(n) ⇄ 二リン酸 + RNA(n+1)
周囲の環境に応じて、最適 pH は細胞質内の 8 から核内の 8.3 まで変化します。
生物学的プロセス
造血前駆細胞の分化
GLD-2 タンパク質は、136 個以上のタンパク質とともに、ヒトプロテオームにおける造血前駆細胞の分化の分子プロセスに関与しています。これは、前駆細胞型が、骨髄前駆細胞やリンパ前駆細胞などの細胞型の一種である造血前駆細胞の特殊な特徴を獲得するプロセスです。
RNAポリアデニル化によるmRNAの処理
前述のように、GLD-2 のポリアデニル化活性は、RNA 結合タンパク質である GLD-3 との物理的相互作用によって刺激されます。GLD-3 が GLD-2 を RNA にリクルートすることで刺激するかどうかをテストするために、いくつかの研究では、 MS2 コート タンパク質を使用して、アフリカツメガエル 卵母細胞内の mRNA に C. elegans GLD- 2 をつなぎました。つなぎ合わされた GLD-2 はポリ (A) を追加して mRNA の翻訳を刺激し、リクルートがポリアデニル化活性を刺激するのに十分であることを示しています。PAP ヘテロ二量体では、GLD-2 が活性部位を含み、GLD-3 が RNA 結合特異性を提供します。MS2 コート タンパク質は GLD-2 に結合され、RNA にリクルートされました。
さらに、細胞質ポリアデニル化は初期発達中に母親のmRNA 翻訳を活性化する上で重要な役割を果たすため、GLD-2 活性は多くの mRNA の量を維持またはアップレギュレーションするためにも重要です。脊椎動物では、反応には CPEB、RNA 結合タンパク質、およびポリ (A) ポリメラーゼ GLD-2 が必要です。
2 つの密接に関連した形態で存在するXenopus酵素は、結合している RNA をポリアデニル化し、その翻訳を促進します。同様に、切断およびポリアデニル化特異性因子やCPEBなどの細胞質ポリアデニル化因子や、標的 mRNA と相互作用します。これらの発見は、GLD-2 酵素が卵母細胞における細胞質ポリアデニル化の原因となる長年探し求められていた PAP であるという最近の報告を確認し、拡張するものです。
さらに、長期記憶の形成には、局所的な mRNA の翻訳制御が欠如していると考えられています。哺乳類では、樹状突起のmRNA は抑制された状態に保たれ、反復刺激によって活性化されます。初期発生における翻訳制御に必要ないくつかの調節タンパク質が記憶形成に必要であると考えられており、同様の分子メカニズムを示唆しています。ショウジョウバエを使用した実験では、脳内のポリ (A) 伸長に関与する酵素が検出され、その活性が長期記憶に特に必要であることも実証されています。これらの発見は、細胞質ポリアデニル化が記憶形成に重要であり、GLD2 が関与する酵素であるという強力な証拠を提供します。
医学的影響
GLD2 には医療用途があることも発見されました。
例えば、この酵素は癌患者で過剰発現しており、そのため乳癌患者の早期出現の予後因子として使用することができます。さらに、PAP 活性は、ヒト上皮肉腫子宮頸癌であるHeLaとヒト乳癌 (MCF-7)の 2 つの癌細胞株におけるエトポシドやコルジセピンなどの抗癌剤の効果を測定するために使用されます。しかし、その有用性にもかかわらず、白血病、肝硬変、脳損傷、肝炎、場合によっては男性患者の不妊症 など、いくつかの一般的な疾患の発現にも関与している可能性があります。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000164329 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
さらに読む
- 「UniProtKB - Q6PIY7 (GLD2_HUMAN)」。UniProt。
- Nousch M、Yeroslaviz A、 Habermann B、Eckmann CR (2014 年 10 月)。「細胞質ポリ (A) ポリメラーゼ GLD-2 および GLD-4 は、異なるメカニズムを介して一般的な遺伝子発現を促進します」。核酸 研究。42 ( 18 )。オックスフォードジャーナル: 11622–33。doi :10.1093/nar/gku838。PMC 4191412。PMID 25217583。
- 「GLD-2」。インタラクティブフライ: GeneBrief。
- Kwak JE、Wang L、Ballantyne S、Kimble J、Wickens M (2004 年 3 月)。「哺乳類 GLD-2 ホモログはポリ (A) ポリメラーゼである」。米国 科学アカデミー紀要。101 ( 13): 4407–12。Bibcode :2004PNAS..101.4407K。doi : 10.1073 / pnas.0400779101。PMC 384760。PMID 15070731。
- Kwak JE、Wickens M (2007 年 6 月)。「ポリ (U) ポリメラーゼのファミリー」。RNA . 13 ( 6): 860–7. doi :10.1261/rna.514007. PMC 1869031 . PMID 17449726。
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- 「EC 2.7.7.19 - ポリヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼに関する情報」。BRENDAデータベース。