生物老年学

老化の摩耗理論は19世紀に導入され始めました。この理論では、人が年を取るにつれて、細胞や臓器などの身体の部位が継続的な使用によって摩耗していくとされています。身体の摩耗は、内部または外部の原因によって生じ、最終的には修復能力を超える損傷の蓄積につながります。これらの内部および外部の損傷により、細胞は再生能力を失い、最終的に機械的および化学的な疲弊につながります。損傷には、空気、食物、または煙に含まれる化学物質が含まれます。その他の損傷には、ウイルス、外傷、フリーラジカル、架橋、および高体温などがあります。^{[ 14 ]}

老化の蓄積理論は、老化は環境から体内に取り込まれた、あるいは細胞代謝の結果として生じる要素の蓄積によって生じる身体の衰退であると示唆している。^{[ 14 ]}

突然変異蓄積理論は、生物学的老化とそれに伴う適応度の低下に対する進化論的説明として、1952年にピーター・メダワーによって初めて提唱されました^{[ 13 ] [ 15 ]} 。この理論では、有害な突然変異が人生の後半、つまり生殖が停止し、将来の生存がますます困難になったときにのみ発現する場合、これらの突然変異は知らず知らずのうちに将来の世代に受け継がれる可能性が高いと説明しています^{[ 16 ]} 。このような状況では、自然選択の力が弱く、これらの突然変異を一貫して排除するには不十分です。メダワーは、時間の経過とともにこれらの突然変異が遺伝的浮動によって蓄積し、現在老化と呼ばれるものの進化につながると仮定しました。

フリーラジカルは、細胞および環境プロセスによって生成される反応性分子であり、細胞膜やDNAなどの細胞の要素を損傷し、不可逆的な損傷を引き起こす可能性があります。老化のフリーラジカル理論は、この損傷が累積的に細胞の生物学的機能を低下させ、老化のプロセスに影響を与えると提唱しています。^{[ 17 ]}フリーラジカルが毒性物質であるという考えは、1945年にレベッカ・ゲルシュマンらが最初に提唱しましたが、 ^{[ 18 ]} 1956年にデンハム・ハーマンが老化のフリーラジカル理論を提唱し、フリーラジカル反応が生物システムの劣化に寄与することを実証したことで注目を集めました。^{[ 19 ]}老化のフリーラジカル理論は、老化は活性酸素種（ROS）によって生成された損傷の結果であると主張しているため、酸素フリーラジカルによる酸化ストレスなど、多くの種類の酸化損傷が加齢とともに蓄積します。^{[ 20 ] [ 21 ]} ROS は、脂肪、タンパク質、または DNA などの細胞成分の複合体を損傷する可能性のある、小さくて反応性の高い酸素含有分子です。これらは、体の代謝反応中に少量自然に生成されます。これらの状態は、人間が年をとるにつれてより一般的になり、認知症、癌、心臓病などの老化に関連する疾患が含まれます。細胞内のフリーラジカルの量は、抗酸化物質の助けを借りて減らすことができます。しかし、フリーラジカルの一部は生物によってシグナル分子として使用されるという問題があり、フリーラジカルの全体的な減少が活発すぎると、生物にとって良いことよりも害になります。以前は、抗酸化物質を使用して老化を遅らせるという考えは非常に人気がありましたが、現在では高用量の抗酸化物質は有害であると考えられています。現在、一部の科学者は、細胞の特定の場所のみでフリーラジカルを局所的に抑制するアプローチを発明しようとしています。^{[ 22 ] [ 23 ]}このようなアプローチの有効性はまだ不明であり、研究は進行中です。

DNA損傷は、加齢に関連する疾患の主要な原因の1つです。ゲノムの安定性は、DNA損傷に対抗する細胞の修復機構、損傷耐性、およびチェックポイント経路によって定義されます。1958年に物理学者ジョアッキーノ・ファイラが提唱した仮説の1つは、DNAへの損傷の蓄積が老化を引き起こすというものです。^{[ 24 ]}この仮説はすぐに物理学者レオ・シラードによって発展しました。^{[ 25 ]}この理論は、新しいタイプのDNA損傷と突然変異が発見された新しい研究により、長年にわたって変化しており、いくつかの老化理論は、突然変異の有無にかかわらずDNA損傷が老化を引き起こすと主張しています。^{[ 26 ] [ 27 ]}

DNA損傷は突然変異とは明らかに異なるが、どちらもDNAのエラーの一種である。DNA損傷はDNAの異常な化学構造であり、突然変異は標準塩基対の配列の変化である。DNA損傷が老化の主な原因であるという理論は、ヒトとマウスにおいて、DNA修復遺伝子の遺伝的欠損がしばしば老化の加速を引き起こすという証拠に基づいている。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 26 ]}また、脳、筋肉、肝臓、腎臓などの哺乳類の組織では、DNA損傷が加齢とともに蓄積するという相当な証拠もある（老化のDNA損傷理論およびDNA損傷（自然発生）を参照）。この理論（DNA損傷が老化の主な原因であるという理論）の1つの予想は、最大寿命が異なる種の間で、DNA損傷を修復する能力が寿命と相関するはずであるということである。この考えの最初の実験的検証は、HartとSetlow ^{[ 30 ]}によって行われ、彼らは7つの異なる哺乳類種の細胞のDNA修復能力を測定した。彼らは、ヌクレオチド除去修復能力が種の寿命とともに系統的に増加することを発見した。この相関関係は顕著であり、その後数年間にわたって異なる研究室で、哺乳類のヌクレオチド除去修復と寿命の関係に関する一連の11の追加実験を促した（BernsteinとBernsteinによるレビュー^{[ 31 ]}）。一般的に、これらの研究の結果は、ヌクレオチド除去修復能力と寿命の間に良好な相関関係があることを示した。DNA損傷が老化の主な原因であるという理論をさらに裏付けるのは、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）の研究である。PARPは、DNA鎖切断によって活性化され、DNA塩基除去修復に役割を果たす酵素である。Burkleらは、PARP、特にPARP-1が哺乳類の寿命の維持に関与しているという証拠をレビューした^{[ 32 ]} 。13種の哺乳類の寿命は、単核細胞で測定されたポリ（ADPリボシル）化能力と相関していた。さらに、100歳以上のヒトの末梢血リンパ球由来のリンパ芽球様細胞株は、より若い個体由来の対照細胞株よりも有意に高いポリ（ADP-リボシル）化能力を示した。

架橋理論では、老化組織に蓄積する終末糖化産物（グルコースとタンパク質の結合によって形成される安定な結合）やその他の異常な架橋が老化の原因であると提唱している。タンパク質の架橋は、その生物学的機能を阻害する。結合組織の硬化、腎臓病、心臓肥大は、タンパク質の架橋と関連している。DNAの架橋は複製エラーを誘発し、これが細胞の変形や癌のリスク増加につながる。^{[ 13 ]}

老化の免疫学的理論は、生物が老化するにつれて免疫系が弱まることを示唆している。これにより、生物は感染症と戦うことができなくなり、古い細胞や腫瘍細胞を破壊する能力も低下する。これが老化につながり、最終的には死に至る。この老化理論は、 1969年にロイ・ウォルフォードによって提唱された。ウォルフォードによれば、不適切な免疫学的プロセスが老化プロセスの原因である。^{[ 17 ]}最適化された健康管理法によって120歳まで生きられると述べていたウォルフォードは、79歳で筋萎縮性側索硬化症で亡くなった。