肺胞タンパク症

肺胞タンパク症
その他の名前	肺胞タンパク症
肺胞タンパク症の顕微鏡写真。チャターまたは濃密小体と呼ばれる局所的に濃密な塊で満たされた特徴的な気腔を示しています。H &E 染色。
専門	呼吸器科

肺胞タンパク症( PAP ) は、肺胞内のサーファクタント由来のリポタンパク質化合物の異常な蓄積を特徴とするまれな肺疾患です。蓄積された物質は肺の正常なガス交換と拡張を妨げ、最終的には呼吸困難や肺感染症の発症素因につながります。 PAP の原因は、原発性 (自己免疫性 PAP、遺伝性 PAP)、続発性 (複数の疾患)、先天性 (複数の疾患、通常は遺伝性) に分類できますが、最も一般的な原因は、個人の原発性自己免疫疾患です。

PAPの兆候と症状には、息切れ、[1]、咳、微熱、体重減少などがあります。また、 PAP^の 臨床経過は予測できません。自然寛解が認められ、症状が安定している患者もいます。注目すべきことに、PAPの患者の中には、医学的評価中に偶然に発見され、無症状のままである人もいます。^[2] PAPの進行や基礎にある関連疾患により死亡する場合があります。PAPの患者は、ノカルジア症、Mycobacterium avium-intracellulare感染症、真菌感染症などの肺感染症にかかりやすいです。^[1]

PAP におけるリポタンパク質化合物の異常な蓄積は、サーファクタントの調節とクリアランスの障害が原因です。これは通常、肺胞マクロファージの機能障害に関連しています。^[3]成人の場合、PAP の最も一般的な原因は、肺胞マクロファージの発達に重要な因子である顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF) に対する自己免疫です。GM-CSF のバイオアベイラビリティが低下すると、肺胞マクロファージの発達と機能が低下し、サーファクタントと関連産物が蓄積します。^[3]

PAPの二次的原因は、リポタンパク質化合物の蓄積が他の疾患プロセスに続発したものである。これは、特定の癌（骨髄性白血病など）、肺感染症、またはニッケルなどの粉塵や化学物質への環境曝露の状況で認識されている。 ^[4]

PAPの原因は当初は解明されていませんでしたが、実験研究のために顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）と呼ばれる造血成長因子を欠くように飼育されたマウスが、ヒトのPAPに似た異常なサーファクタント蓄積の肺症候群を発症するという偶然の観察によって、この疾患の原因の理解に大きな進歩がもたらされました。^[5]

この発見の意味はまだ調査中ですが、2007年2月に大きな進歩が報告されました。その報告書の中で研究者らはPAP患者における抗GM-CSF 自己抗体の存在について議論し、これらの自己抗体をマウスに注入してその症候群を再現しました。^[6]

2 つの親GATA2遺伝子の 1 つに家族性または散発性の不活性化変異が生じると、 GATA2 欠損症と呼ばれる常染色体優性疾患が発生します。GATA2遺伝子は、造血細胞、リンパ管形成細胞、およびその他の組織形成細胞の胚発生、維持、および機能に不可欠なGATA2転写因子を生成します。単一のGATA2不活性化変異を持つ人は、肺胞タンパク症を含むさまざまな疾患を呈します。GATA2変異に基づく肺胞タンパク症は、GM-CSF の正常レベルと関連しており、造血幹細胞移植を無事に受けた罹患者では、一般的に症状が改善するか回避されます。^{[7] [8]}

遺伝性肺胞蛋白症は劣性遺伝性疾患で、遺伝子変異により肺胞マクロファージの CSF2 受容体アルファの機能が悪化する。その結果、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF) と呼ばれるメッセンジャー分子が肺胞マクロファージを刺激してサーファクタントを除去することができなくなり、呼吸困難を引き起こす。CSF2 受容体アルファの遺伝子は 5 番染色体の 5q31 領域に位置し、遺伝子産物は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体とも呼ばれる。^{[9] [10]}

PAPの診断は、患者の症状、胸部画像、肺洗浄液/組織の顕微鏡検査を組み合わせて行われます。血清中の抗GM-CSF抗体の追加検査は、確定診断に役立ちます。^[11]

症状と画像所見はどちらも定型的でよく説明されているが、非特異的であり、他の多くの病状と区別がつかない。例えば、胸部X線では肺胞混濁が見られ、CTではクレイジー・パビング・肺パターンが見られるが、これらはどちらも他の多くの病状でより一般的に見られる。^[12] そのため、診断は主に病理学的所見に依存する。^[要出典]

組織病理学的分析のための肺洗浄液または組織は、気管支肺胞洗浄および/または肺生検によって最も一般的に得られる。 ^[13]特徴的な生検所見は、肺胞（および場合によっては末端細気管支）が非晶質の好酸球性物質で満たされていることを示し、これはPAS染色およびPASジアスターゼ染色で強く陽性に染まる。周囲の肺胞と肺間質は比較的正常に保たれる。^[14]サンプルの電子顕微鏡検査は、非実用的であるため通常は行われないが、サーファクタントを表す層状小体を示す。^{[15]同様の}組織学的所見 を伴う別の診断は、ニューモシスチス・イロビチ肺炎である。^[15]

肺洗浄液は、特徴的に「乳白色」の液体を生じます。顕微鏡で見ると、サンプルには、細かい顆粒状または非晶質のPAS陽性物質の背景に20～50マイクロメートルのPAS陽性球が見られます。通常、マクロファージと炎症細胞の数は少ないですが（ただし、これは変動します）。^{[14] [15]}

PAPの標準的な治療は、全肺洗浄^{[16] [17] [18]}と支持療法である。^{[19] [20] [21]} 全肺洗浄は全身麻酔下で行われる処置であり、一方の肺に酸素を送り込み（換気肺）、もう一方の肺（非換気肺）に温かい生理食塩水（最大20 L）を満たして排液し、タンパク質性排泄物をすべて一緒に除去する。^[22]これは一般にPAPの症状を改善するのに効果的であり、その効果は長期間持続することが多い。現在も研究が進められている他の治療法には、皮下注射および吸入によるGM-CSF、自己免疫性PAPの原因となる自己抗体の産生を止める静脈内注入剤であるリツキシマブなどがある。^{[19] [20] [21] [23]}肺移植は様々な形態のPAPの患者で実施されている。しかし、これは他のすべての治療法が失敗し、移植後のPAPのリスク、合併症、または再発により重大な肺損傷が発生した場合にのみ使用されることが多い。^{[21] [23] [24]} 2022年現在、メチオニン経口補給はメチオニンtRNA合成酵素関連PAP患者を対象に試験されており、これらの患者に対する有効性に関する強力な証拠がある。^[25]

この病気は男性と喫煙者に多く見られます。^[要出典]

日本の最近の疫学研究によると^[26] 、 自己免疫性PAPの発生率と有病率はこれまでの報告よりも高く、喫煙、職業上の曝露、または他の疾患とは強く関連していないことが報告されています。小児ではPAPを発症する前に、内因性リポイド肺炎と非特異的間質性肺炎が見られることが報告されています。^[27]

PAPは1958年にサミュエル・ローゼン、ベンジャミン・キャッスルマン、アヴェリル・リーボウの医師によって初めて報告されました^[28]。^{[29]同年6月7日に}ニューイングランド医学ジャーナル に発表された症例シリーズでは、肺胞を満たす過ヨウ素酸シッフ陽性物質の病理学的証拠を有する27人の患者が報告されました。この脂質を多く含む物質は後にサーファクタントであると認識されました。^[要出典]

治療的気管支肺胞洗浄を用いたPAPの治療法は、1960年にボルチモアの退役軍人局病院のホセ・ラミレス・リベラ博士によって報告されました。 ^[30]彼は、蓄積した肺胞物質を物理的に除去する手段として、反復的な「部分的浸水」を説明しました。^[31]

PAP は、現在希少肺疾患コンソーシアムによって研究されている希少肺疾患の 1 つです。このコンソーシアムは、国立先端トランスレーショナル サイエンス センターの希少疾患研究局の取り組みである希少疾患臨床研究ネットワークの一部であり、国立衛生研究所、患者団体、臨床研究者の協力を通じて、希少肺疾患の患者のための新しい診断法と治療法の開発に取り組んでいます。^{[引用が必要]}

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