肺胞毛細血管異形成

肺胞毛細血管異形成症（ACD）は、まれな先天性 びまん性肺疾患で、肺の血管に異常が生じることで肺血圧が著しく上昇し、血液中の酸素を効果的に取り込み二酸化炭素を除去することができないという特徴があります。ACD は、通常、新生児に生後数時間以内に、速くて苦しそうな呼吸、青い唇や皮膚の症状として現れ、すぐに呼吸不全や死に至ります。ACD の非定型では、最初は症状が軽く、呼吸不全や肺移植の発症まで何か月も生存すると報告されています。

ACD のほとんどの症例は、FOXF1遺伝子またはその近くのエンハンサー領域に影響を及ぼす変異によって引き起こされます。^[3]これらの変異がどのようにして異常な肺の発達につながるのかは不明です。異常な肺の発達は、肺胞間質の肥厚、肺胞表面からの肺毛細血管の誤った配置、および全体的な毛細血管の減少によって特徴付けられます。その結果、ガス交換が悪くなり、肺高血圧症になります。^[1]肺動脈と全身血管の間に接続があるという証拠があり、これが血液の酸素化の低下にさらに寄与していると考えられます。^[4]

ACD は通常、肺生検または剖検による肺組織の顕微鏡検査によって診断されます。肺動脈に隣接する肺静脈の位置異常、および肺胞と毛細血管の異常な発達という特徴的な所見により診断が確定します。^[1] FOXF1遺伝子検査も利用可能で、侵襲的検査なしで診断を確定できます。^[2]重度の ACD に効果的な治療法はありません。機械的人工呼吸器、肺血管拡張薬、場合によってはECMOなどの標準治療では、症状が一時的に改善されるだけで、数時間以内に病気の進行が再発します。非定型 ACD の乳児の場合、薬物療法への反応はより持続的で、数か月続きます。安定できる乳児の場合、根治的治療は両肺移植です。^[1]

ACDは稀な病気です。これまでに約100例が報告されています。^[1]最初の症例は1981年に報告されました。^[5]

ACD は先天性疾患で、出生後数時間から数日以内に症状が現れます。ACD の赤ちゃんは出生時には通常症状がありませんが、すぐに呼吸が速くなり、呼吸努力が増加し、特に授乳中や泣いているときに唇、腕、脚の周囲が青く変色することがあります。心エコー検査を行うと、肺血圧の上昇により右心室が著しく肥厚していることがわかります。ACD は一般に治療に抵抗性があります。新生児肺高血圧症の標準的な治療法ではあまり緩和されない持続的な症状を示す赤ちゃんは、ACD でよく見られます。^[1]

非定型ACDでは、出生直後に軽度の速い呼吸のみが報告されています。生後数ヶ月で上記のACDの症状が現れる場合があります。症状は、標準的な肺高血圧症治療で数週間から数ヶ月改善しますが、その後症状が再発します。^[1]

ACDを持って生まれた赤ちゃんは、通常、心臓、腸、泌尿器系、または生殖器に影響を及ぼす他の先天性異常を抱えています。^[1]

ACDのほとんどの症例は、16番染色体上のFOXF1遺伝子またはその発現を制御するFOXF1遺伝子付近の領域に関係する欠失または点突然変異によって引き起こされます。ACDは常染色体優性疾患であり、 FOXF1またはその調節領域に影響を及ぼす疾患を引き起こす変異が1つあればACDを引き起こすことができます。証拠は、 FOXF1調節領域が刷り込まれていることを強く示唆しており、これが疾患の重症度に影響し、一部の人がほとんどまたは全く症状を示さずに疾患を抱える可能性があることを示唆しています。^[3]

FOXF1またはその調節領域に影響を及ぼす変異がACD を引き起こす仕組みは不明です。ACD を引き起こす変異は、肺血管と肺胞の異常な発達を引き起こします。ACD では、肺胞間質が肥厚し、ガス交換を行う肺胞表面の毛細血管がほとんどまたはまったく存在せず、毛細血管密度が全体的に低下します。毛細血管が減少し、肺胞表面から離れた場所に位置しているため、酸素化が不十分になり、血液中の二酸化炭素が保持され、肺血圧が高くなります。^[1]また、肺動脈と全身血管が直接つながっているという証拠もあり、これが酸素不足の血液を体に送り、血液の酸素化低下の一因となると考えられます。^[4]

もう一つの特徴的な組織学的所見は、同じ気管支血管束内の肺動脈と気管支の隣に肺静脈が存在することです。正常な肺では、肺静脈は肺中隔内のリンパ管とともに走行します。^{[引用が必要]}

ACD 診断のゴールドスタンダードは、顕微鏡下での肺組織の検査です。病理医が ACD の特徴的な所見 (肺動脈に隣接する肺静脈の位置異常、間質肥厚を伴う異常な肺胞、異常な毛細血管発達) を確認すれば、診断が下されます。ACD は急速に進行するため、この診断は剖検中に行われることがよくあります。ACD が早期に疑われる場合は、肺生検組織を検査することで最も迅速に診断できます。[ ^1] FOXF1の遺伝子検査が現在利用可能であり、時間はかかりますが非侵襲的な診断が可能です。疾患を引き起こす変異がすべてわかっているわけではないため、遺伝子検査では偽陰性または意味不明な結果が出る可能性があります。^[2]

ACDの確定診断を可能にするような、通常の検査結果や画像所見の特徴的なパターンは存在しない。^[1]

初期治療では、血液酸素化の低下と肺血圧の上昇を改善しようとします。血液酸素含有量は通常非常に低いため、ACD の乳児はしばしば挿管され、鎮静され、純酸素で人工呼吸されます。シルデナフィルや吸入一酸化窒素などの肺血管拡張薬は、肺血圧を下げるために使用できます。^[6]重度の ACD の患者の場合、これらの対策は一時的な改善しかもたらしません。症状が悪化すると、ECMO を使用できますが、これも一時的な改善しか得られません。重度の ACD に効果的な治療法はありません。^[1]

非典型 ACD の乳児で、最初は症状が軽度で、生後数か月で発症した場合は、治療に対する反応がより良好になる可能性があります。ACD の乳児が肺移植なしで 20 か月または 36 か月まで生存したという報告があります。両肺移植が決定的な治療法となる可能性があります。^{[引用が必要]}

ACD は稀な病気です。2011 年時点で、約 100 件の症例が報告されています。診断には肺組織の顕微鏡検査や特殊な遺伝子検査が必要であり、または ACD で頻繁に発生する重度の心臓または腸の先天異常が原因で死亡する可能性があるため、出生直後の死亡原因として認識されていない可能性があります。^[1]

先天性肺胞異形成症は、1948年にマクマホンによって初めて報告されました。^{[7] [8]} ACDを初めて報告した画期的な症例は、1981年にジャニーとその同僚によって報告されました。^[5]保因者の親から子供への感染は、1994年に初めて報告されました。^[9]