アルフレッド・L・ゴールドバーグ

アルフレッド・ルイス・ゴールドバーグ（1942年9月3日 - 2023年4月18日）は、アメリカの細胞生物学者、生化学者であり、ハーバード大学教授であった。^{[1]彼の主要な発見は、細胞における}タンパク質分解のメカニズムと生理学的重要性に関するものである。^[2]広く影響を与えたのは、すべての細胞が誤って折り畳まれたタンパク質を選択的に排除する経路を含むという彼の研究室での実証、このプロセスにおけるプロテアソームの役割と細菌におけるタンパク質分解を触媒する酵素系についての発見、筋萎縮のメカニズムと免疫系への抗原提示におけるプロテアソームの役割の解明、そして現在では研究ツールや血液がんの治療に広く使用されているプロテアソーム阻害剤の導入である。

ゴールドバーグは1942年9月3日、ロードアイランド州プロビデンスに生まれた。 1963年にハーバード大学を生化学の専攻で優秀な成績で卒業（ジェームズ・ワトソンの研究室で優等研究を行った）。その後、チャーチル奨学生としてケンブリッジ大学で1年間過ごし、生理学を学んだ後、ハーバード大学の医学生となった。2年後、ハーバード大学院に移り、HMグッドマンの研究室で研究し、1968年に生理学の博士号を取得した。その後、ハーバード大学医学部の教員となり、1977年に生理学の教授に昇格し、1993年からは細胞生物学の教授を務めている。また、カリフォルニア大学バークレー校（1976年）、パスツール研究所（パリ）（1995年）、ケンブリッジのセント・ジョーンズ・カレッジ（2012年）で客員教授を務めた。

ゴールドバーグが研究者としてのキャリアを始めた1960年代には、タンパク質分解にはほとんど関心がありませんでした。^{[3] [4]}しかし、大学院生だったゴールドバーグは、神経支配の除去や断食による筋肉量の減少は、主にタンパク質分解の加速によって起こることを示しました。^[5]助教授として、彼はこの無視された領域に焦点を当てることを決意し、^[3]大腸菌と網状赤血球での彼の初期の研究では、細胞が突然変異やタンパク質合成のエラーによって生じた誤って折りたたまれたタンパク質を急速に分解することを初めて実証しました。^{[6] [7]}これらの研究は、細胞内タンパク質分解の重要な特徴の多くを初めて定義しました。^{[4] [8]}特に、凝集しやすいタンパク質を除去するタンパク質品質管理における役割と、代謝エネルギー（ATP）の必要性。^[9]

当時は、細胞内でタンパク質が分解されるのはリソソームだけであると信じられていた。しかし、1977年に彼の研究室は、網状赤血球内の誤って折り畳まれたタンパク質の急速な分解が、非リソソーム性のATP依存性システム^[10]によって触媒されることを実証した。このシステムは現在ではユビキチン・プロテアソームシステムと呼ばれている。これらの調製物に関するHershko、Ciechanover、およびIrwin Roseによる独創的な研究により、ユビキチン化がそのようなタンパク質を分解対象としてマークする役割が明らかになった。^{[11]同時に、Goldbergと同僚は、}ユビキチンを欠く細菌とミトコンドリアにおけるタンパク質分解には、新しいタイプの酵素、ATP加水分解プロテアーゼ複合体（プロテアーゼLon/La、ClpAP、HslUV）が関与することを発見した。^{[12] [13] [14]彼らはさらに、新しいメカニズム[15]}とストレス状態での誘導について説明^[16] 1987年、彼の研究室^[17]とレヒシュタイナーの研究室^[18]は、網状赤血球中のユビキチン化タンパク質を分解する、はるかに大きなATP依存性タンパク質分解複合体について記述した。彼はそれを26Sプロテアソームと名付け、より小さな粒子と区別した。20Sプロテアソーム^[19]と名付けたこの粒子は、後に26S複合体のタンパク質分解活性を含むことを明らかにした。^[20]その後の研究で、プロテアソームの多くの新しい生化学的特徴、特にATP依存性メカニズム、ペプチド産物、細胞機能が明らかにされた。^{[21] [22] [23]}彼らの最近の研究では、細胞内の分解速度は、タンパク質キナーゼを含む26Sプロテアソーム活性の調節によって部分的に制御されていることが示された。^{[24] [25] [26]}

科学的、医学的に大きな影響を与えたのは、彼の研究室が細胞内での分解を阻害するプロテアソーム阻害剤を開発したことだ。 ^{[27] [28]}彼が設立した小さなバイオテクノロジー企業（Myogenics/Proscript）と共同で、彼らは1994年に阻害剤MG132を発表した。これは何千もの論文で使用され、タンパク質分解の重要性についての知識を大きく進歩させた。^{[28] [29]これらの}阻害剤の発表により、^[27]彼らはプロテアソームが正常細胞におけるタンパク質分解の主要部位であり、炎症反応の活性化に重要であり、^[30]ウイルスや癌に対する免疫防御に重要なMHCクラス1分子表面に存在するほとんどの抗原ペプチドの供給源であることを示した。ケン・ロックとの長期にわたる共同研究により、このプロセスがさらに解明され、^[31]免疫組織におけるプロテアソームのユニークな特性が特定され、 ^[32]細胞ペプチダーゼ（特にERAP1）がプロテアソーム産物をさらに処理してMHCクラス1分子に適合させる役割が定義されました。^{[33] [34]}最も重要なことは、ゴールドバーグの努力により、同社によるプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ/ベルケイドの開発が始まったことです。これは、一般的な血液がんである多発性骨髄腫の治療に世界中で使用されています。^[28]現在、60万人以上の患者がプロテアソーム阻害剤による治療を受けており、寿命が延び、生活の質が向上しています。

ゴールドバーグ研究室が大きな貢献をしたもう一つの分野は、筋萎縮の細胞メカニズムに関するものです。^{[5]彼の研究室は、}筋肉タンパク質の分解を抑制する因子（インスリンなど）^[35]または分解を促進する因子（廃用、癌性悪液質など）^[36]を最初に特定し、続いて、さまざまな種類の筋肉の消耗が、共通の萎縮関連遺伝子（アトロゲン）の転写によって起こることを示しました。 ^[37]彼らはまた、この萎縮プログラムをトリガーする重要な転写因子（FoxO3） ^[38]を特定し、萎縮中に筋肉の収縮装置を分解するメカニズムを解明しました。^[39]

1970年、ゴールドバーグは医師（血液学者）のジョーン・ヘルパーン・ゴールドバーグと結婚した。二人の間には、有名なジャズピアニストの アーロン・ゴールドバーグとソフトウェアエンジニアのジュリー・B・ゴールドバーグの2人の子供がいた。

アルフレッド・L・ゴールドバーグは2023年4月18日に80歳で亡くなった。^[40]

• アメリカ芸術科学アカデミー会員（2005年）^[41]
• 米国医学アカデミー会員（2009年）^[42]
• 米国科学アカデミー会員（2015年）^[42]
• アメリカ生理学会フェロー（2015年）^[43]
• 名誉理学博士号 ワトソン生物学学校（コールドスプリングハーバー研究所）（2009）^[44]
• 名誉理学博士号マーストリヒト大学（オランダ）（2011）
• バルセロナ大学名誉理学博士号（スペイン）（2014）^[45]
• ノバルティス・ドリュー大学生化学科学賞（T. マニアティス、A. ヴァルシャフスキーと共著）（1998）
• 医学研究におけるクノービル賞（テキサス大学医学部、2007年）
• ギャバイバイオテクノロジー・医学賞（ブランダイス大学、2008年）^[46]
• ウォーレン・アルパート財団賞、ハーバード大学医学部（J.アダムス、K.アンダーソン、P.リチャードソンと共著）（2012）^[47]
• アーネスト・ボイトラー基礎科学賞、アメリカ血液学会（2015年）^[48]
• パサーノ医学研究賞（ジョンズホプキンス大学、2021年）^[49]
• ゴールドバーグ博士の「筋肉代謝への先駆的貢献」を称えるシンポジウム、悪液質学会（シカゴ、2004 年）
• ゴールドバーグ博士の65歳の誕生日を祝う「タンパク質の修飾と分解」に関するシンポジウム、中国医学科学院（北京、2007年）

• フランシス・マクノートン講演、マギル大学モントリオール神経学研究所 (1997)
• バトシェバ・ロスチャイルド記念講演、イスラエル科学アカデミー（1998年）
• レオナルド・ダ・ヴィンチの講義、サン・ラファエッレ医科大学、ミラノ、イタリア (2002)
• フレッド・フェイ記念講演、マサチューセッツ大学医学部（2003年）
• セベロ・オチョア賞講演、ニューヨーク大学（2004年）
• カロリンスカ研究所（スウェーデン）ノーベルフォーラム講演会（2005年）
• 生化学会創立100周年記念講演、イギリス（2006年）
• クリストファロ賞講演、エイジング研究所（ペンシルバニア大学）（2015）
• ベネヴート賞講演、MDアンダーソンがんセンター、テキサス大学メディカルセンター（ヒューストン）（2019）

1. Goldberg AL. 大腸菌における異常タンパク質の分解（タンパク質分解-タンパク質構造-誤翻訳-アミノ酸類似体-ピューロマイシン）. Proc Natl Acad Sci US A. 1972年2月;69(2):422-6. PubMed PMID 4551144; PubMed Central PMCID: PMC426471.
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3. Goldberg AL、St John AC。哺乳類細胞および細菌細胞における細胞内タンパク質分解：パート2。Annu Rev Biochem。1976;45:747-803。PubMed PMID 786161。
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