ゾリフロダシン

ゾリフロダシン
臨床データ
その他の名前	AZD0914; ETX0914
妊娠; カテゴリー	まだ分類されていません;
; 投与経路	オーラル
薬物クラス	抗生物質
法的地位
法的地位	米国：治験薬; 調査中;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	97.8%
代謝	肝臓
作用発現	空腹時: 1.5～2.3時間; 給餌: 4時間;
消失半減期	5.3～6.3時間
排泄	糞便（79.6%）; 尿（18.2％）;
識別子
CAS番号	1620458-09-4;
パブケム CID	76685216;
ドラッグバンク	12817;
ユニ	型番;
ケッグ	D11726;
化学および物理データ
式	Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７
モル質量	487.444 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C[C@@H]1CN2[C@H]([C@@H](O1)C)C3(CC4=C2C(=C5C(=C4)C(=NO5)N6[C@H](COC6=O)C)F)C(=O)NC(=O)NC3=O;
	InChI InChI=1S/C22H22FN5O7/c1-8-7-33-21(32)28(8)17-12-4-11-5-22(18(29)24-20(31)25-19(22) 30)16-10(3)34-9(2) )6-27(16)14(11)13(23)15(12)35-26-17/h4,8-10,16H,5-7H2,1-3H3,(H2,24,25,29, 30,31)/t8-,9+,10-,16+/m0/s1; キー:ZSWMIFNWDQEXDT-ZESJGQACSA-N;

ゾリフロダシン（開発コードAZD0914およびETX0914）は、淋菌（淋病）感染症の治療薬として研究されている実験的抗生物質です。 ^[1]細菌のII型トポイソメラーゼを阻害するという新しい作用機序を持っています。^[2]ゾリフロダシンは、 Innoviva Specialty Therapeuticsと世界抗生物質研究開発パートナーシップ（GARDP）の官民パートナーシップの一環として開発されており、第3相臨床試験でセフトリアキソンと同等の臨床効果が実証されています。^[3]^[4]

感受性細菌

ゾリフロダシンは、以下の細菌種に対して試験管内活性を示している^{[5] 。}

薬理学

作用機序

ゾリフロダシンは主にグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に有効ですが、難治性のグラム陰性菌にも有効です。細菌の DNA を分離するために必要な酵素であるDNA ジャイレースを阻害することで、細胞の複製を阻害します。

歴史

抗生物質活性を持つ化合物のハイスループットスクリーニングで発見された化合物 PNU-386607。

ファルマシア・アップジョン社で行われた、全細胞抗菌活性を持つ化合物の特定を目的としたハイスループットスクリーニングキャンペーンでは、ゾリフロダシンの前駆体である化合物PNU-286607が目的の活性を持つことが判明しました。^{[6]その後のPNU-286607の生物学的プロファイリングでは、この化合物が感受性細菌の}DNA合成を阻害することが示され、この化合物の活性に耐性のある変異体の分析では、これらの化合物がフルオロキノロン系抗生物質とは異なる部位でDNAジャイレースに作用することが示されました。

アストラゼネカ社でのその後の研究により、PNU-286607のニトロ芳香族を縮合ベンズイソキサゾール環に置き換えることができることが発見され、^[7]複素環の3位の異なる基の探索が可能になりました。この研究はエンタシス・ファーマシューティカルズ社で継続され、徹底的な最適化の結果、ETX0914 ^[8]が発見されました。これは臨床開発の過程でゾリフォダシンと改名されました。

参考文献

^ Taylor SN、Marrazzo J、Batteiger BE、Hook EW、Seña AC、Long J、他 (2018年11月)。「尿生殖器淋病の治療のためのゾリフロダシン（ETX0914）の単回投与」。ニューイングランド医学ジャーナル。379（19）：1835–1845。doi ：10.1056/NEJMoa1706988。hdl：1805 / 19865。PMID 30403954。
^ Basarab GS、Kern GH、McNulty J、Mueller JP、Lawrence K、Vishwanathan K、他 (2015 年 7 月)。「治療不可能な淋病への対応: 細菌性 II 型トポイソメラーゼに対する明確な作用機序を持つ初の薬剤 ETX0914」。Scientific Reports。5 : 11827。Bibcode : 2015NatSR ... 511827B。doi : 10.1038 / srep11827。PMC 4501059。PMID 26168713。
^ 「GARDPとInnoviva Specialty Therapeutics、淋病治療の第3相登録試験の患者募集完了を発表」Innoviva Specialty Therapeutics 2023年5月23日。 2023年11月6日閲覧。
^ 「合併症のない淋病を治療する初の経口抗生物質の、最大規模の重要な第3相試験で肯定的な結果が発表されました」。Global Antibiotic Research & Development Partnership。2023年11月1日。 2023年11月3日閲覧。
^ Basarab GS、Kern GH、McNulty J、Mueller JP、Lawrence K、Vishwanathan K、他 (2015 年 7 月)。「治療不可能な淋病への対応: 細菌性 II 型トポイソメラーゼに対する明確な作用機序を持つ初の薬剤 ETX0914」。Scientific Reports。5 ( 1 ) : 11827。Bibcode : 2015NatSR...511827B。doi :10.1038/srep11827。PMC 4501059。PMID 26168713。
^ Miller AA、Bundy GL、Mott JE、Skepner JE、Boyle TP、Harris DW、他 (2008 年 8 月)。「新しいクラスの細菌トポイソメラーゼ阻害剤の元となる QPT-1 の発見と特性評価」。抗菌剤と化学療法。52 (8): 2806– 2812。doi :10.1128/AAC.00247-08。PMC 2493097。PMID 18519725。
^ Basarab GS、Brassil P、Doig P、Galullo V、Haimes HB、Kern G、他 (2014 年 11 月)。「ベンズイソキサゾール骨格を有する新規 DNA ジャイレース阻害スピロピリミジントリオン: SAR および in vivo 特性評価」。Journal of Medicinal Chemistry。57 ( 21): 9078– 9095。doi :10.1021/jm501174m。PMID 25286019 。
^ Basarab GS、Kern GH、McNulty J、Mueller JP、Lawrence K、Vishwanathan K、他 (2015 年 7 月)。「治療不可能な淋病への対応: 細菌性 II 型トポイソメラーゼに対する明確な作用機序を持つ初の薬剤 ETX0914」。Scientific Reports。5 ( 1 ) : 11827。Bibcode : 2015NatSR...511827B。doi :10.1038/srep11827。PMC 4501059。PMID 26168713。

[1] Taylor SN、Marrazzo J、Batteiger BE、Hook EW、Seña AC、Long J、他 (2018年11月)。「尿生殖器淋病の治療のためのゾリフロダシン（ETX0914）の単回投与」。ニューイングランド医学ジャーナル。379（19）：1835–1845。doi ：10.1056/NEJMoa1706988。hdl：1805 / 19865。PMID 30403954。

[2] Basarab GS、Kern GH、McNulty J、Mueller JP、Lawrence K、Vishwanathan K、他 (2015 年 7 月)。「治療不可能な淋病への対応: 細菌性 II 型トポイソメラーゼに対する明確な作用機序を持つ初の薬剤 ETX0914」。Scientific Reports。5 : 11827。Bibcode : 2015NatSR ... 511827B。doi : 10.1038 / srep11827。PMC 4501059。PMID 26168713。

[3] 「GARDPとInnoviva Specialty Therapeutics、淋病治療の第3相登録試験の患者募集完了を発表」Innoviva Specialty Therapeutics 2023年5月23日。 2023年11月6日閲覧。

[4] 「合併症のない淋病を治療する初の経口抗生物質の、最大規模の重要な第3相試験で肯定的な結果が発表されました」。Global Antibiotic Research & Development Partnership。2023年11月1日。 2023年11月3日閲覧。

[5] Basarab GS、Kern GH、McNulty J、Mueller JP、Lawrence K、Vishwanathan K、他 (2015 年 7 月)。「治療不可能な淋病への対応: 細菌性 II 型トポイソメラーゼに対する明確な作用機序を持つ初の薬剤 ETX0914」。Scientific Reports。5 ( 1 ) : 11827。Bibcode : 2015NatSR...511827B。doi :10.1038/srep11827。PMC 4501059。PMID 26168713。

[6] Miller AA、Bundy GL、Mott JE、Skepner JE、Boyle TP、Harris DW、他 (2008 年 8 月)。「新しいクラスの細菌トポイソメラーゼ阻害剤の元となる QPT-1 の発見と特性評価」。抗菌剤と化学療法。52 (8): 2806– 2812。doi :10.1128/AAC.00247-08。PMC 2493097。PMID 18519725。

[7] Basarab GS、Brassil P、Doig P、Galullo V、Haimes HB、Kern G、他 (2014 年 11 月)。「ベンズイソキサゾール骨格を有する新規 DNA ジャイレース阻害スピロピリミジントリオン: SAR および in vivo 特性評価」。Journal of Medicinal Chemistry。57 ( 21): 9078– 9095。doi :10.1021/jm501174m。PMID 25286019 。

[8] Basarab GS、Kern GH、McNulty J、Mueller JP、Lawrence K、Vishwanathan K、他 (2015 年 7 月)。「治療不可能な淋病への対応: 細菌性 II 型トポイソメラーゼに対する明確な作用機序を持つ初の薬剤 ETX0914」。Scientific Reports。5 ( 1 ) : 11827。Bibcode : 2015NatSR...511827B。doi :10.1038/srep11827。PMC 4501059。PMID 26168713。