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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ERAP1、A-LAP、ALAP、APPILS、ARTS-1、ARTS1、ERAAP、ERAAP1、PILS-AP、PILSAP、小胞体アミノペプチダーゼ 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606832; MGI : 1933403;ホモロジーン: 140581;ジーンカード：ERAP1; OMA :ERAP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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小胞体アミノペプチダーゼ1（ERAP1）は、ヒトではERAP1遺伝子によってコードされる酵素である。このM1亜鉛アミノペプチダーゼは、抗原処理および提示経路に関与している。ERAP1は主に小胞体（ER）に位置し、そこでペプチドをN末端でトリミングし、MHCクラスI分子（MHC-I）による提示に適合させる。[5]
命名法
ERAP1 の歴史的名称、[ HUGO 遺伝子命名委員会]:
- 腫瘍壊死因子受容体 1 (TNFR1) 切断のアミノペプチダーゼ調節因子 (ARTS-1)
- 脂肪細胞由来ロイシンアミノペプチダーゼ（A-LAP）
- ピューロマイシン非感受性ロイシル特異的アミノペプチダーゼ（PILS-AP）
- キアア0525
- マウスでは、抗原処理に関連するERアミノペプチダーゼ（ERAAP）
生物学 / 機能
MHC クラス I 分子による抗原ペプチドの効率的な提示は、細胞傷害性(CD8 + ) T リンパ球による適応免疫応答の重要なシグナルとなります。「内因性」抗原提示経路では、細胞によって合成されたタンパク質が細胞質分解を受け、そのペプチド断片の一部が ER に輸送され、そこで適切な長さのペプチドが MHC クラス I 分子にロードされます。ER では、ERAP1 が長いペプチドを最適な長さに短縮し、MHC クラス I 分子に安定して結合します (図 1)。ERAP1 は、他の APP 構成要素と同様に、抗原提示を誘導するサイトカインであるインターフェロン ガンマによって誘導されます。 [6] ERAP1 は、9～16 残基の N 拡張基質を、最適なサイズの 8～10 残基ペプチドに優先的にトリミングします。[7]この「分子定規」メカニズムは、ERAP1 に特有のものです。ERAP1 は、クロスプレゼンテーション経路における細胞外抗原の提示にも機能します。
ERAP1の「トリミング」は、MHCクラスI分子によって提示されるペプチドレパートリーを調節し、それによって適応免疫応答を形成します。[6] [8] [9]マウスモデルでは、ERAAP（ヒトERAP1のマウスホモログ）の欠損により、MHC-Iによって提示されるペプチドレパートリーの大きな変化と免疫原性の増加が起こります。[10] ERAAPの遺伝的欠損を持つマウスモデルは、ERにおけるペプチドトリミングの役割を理解する上で重要な役割を果たしてきました。[8] [11] [12]
ERにおけるペプチドトリミング以外にも、ERAP1はその位置に応じて追加の機能を果たすことが提案されている。ERAP1は炎症刺激に反応して細胞外空間に分泌され、マクロファージやナチュラルキラー細胞などの免疫細胞の活性化や炎症性サイトカインの発現増強につながる可能性がある。[13]
遺伝学 / 臨床的意義
遺伝子 / 場所
ERAP1遺伝子（HGNC: 18173）は、染色体5の長腕（5q15）に位置している。遺伝子の長さは約47Kb [14]で、20のエクソンと19のイントロン[15]を含み、9つの異なるスプライスバリアントをコードしている。コード配列は胎盤哺乳類間で高度に保存されている（80%以上の同一性）。約200種で同定された227のERAP1相同遺伝子の配列が利用可能である。[16]
SNP
ERAP1 は、ERAP1 アミノ酸配列を変化させるいくつかの一般的なミスセンス変異体を含む、多くの一塩基変異体 (SNV) を持つ多型遺伝子です。ERAP1の一般的な SNV のさまざまな組み合わせは、異なるタンパク質アイソフォームをコードする異なるハプロタイプに編成され、しばしば「アロタイプ」と呼ばれます。[17] ERAP1 のアロタイプは、その酵素活性に基づいて「高」から「低」まで大まかに分類できます。[18] [19] ERAP1 の酵素活性は、ペプチドの基質認識に依存しており、特定のペプチド基質のトリミング効率は、特定のアロタイプに対して大幅に異なります。トリミングの悪いアロタイプであるアロタイプ 10 の場合と同様に、基質 l-ロイシン-7-アミド-4-メチルクマリン (Leu-AMC) の加水分解において、祖先アロタイプと比較して 10 倍活性が低いことが示されています。[19]
疾患との関連
ERAP1の遺伝子変異体およびハプロタイプ（すなわちアロタイプ）は、さまざまな炎症性疾患、感染症、および癌と関連付けられています。特に、ERAP1は、強直性脊椎炎[ 20]、ベーチェット病[21]、[バードショットぶどう膜炎]、[ 22 ]、乾癬[23]を含むMHC-I関連炎症性疾患（または「MHC-I疾患」）の全ゲノム関連研究で特定された主要なリスク遺伝子です。これらの疾患では、ERAP1は多くの場合、主要なリスクMHC-Iアレルとエピスタシスにあります。[24]その他の疾患との関連性には、インスリン依存性糖尿病および多発性硬化症があります。[25]歴史的に、ERAP1遺伝子の関連性は高血圧で最初に報告されました。[26] ERAP1 SNVと癌の発症、感染症に対する感受性との関連を示す新たな証拠が出てきている。[27]例えば、インフルエンザウイルス感染に対する抵抗性を変化させるERAP1 SNVなど。[28]
構造・メカニズム
構造
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ERAP1 は、亜鉛メタロプロテアーゼの M1 ファミリーのオキシトシナーゼサブファミリーに属します。4 つの構造ドメインで構成されています。ドメイン I (残基 1-254) は 8 本の鎖の β シートで構成され、基質の N 末端の結合部位を提供します。これは、触媒ドメイン II に適合し、細長いループを介してドメイン IV と結合します。ドメイン II (残基 255-529) は、サーモリシン様触媒ドメインで、α ヘリックスおよび 5 本の鎖の β シートで構成されています。このシートは、基質結合溝の一部を形成する、エキソペプチダーゼに特有の GAMEN モチーフで構成されています。触媒 Zn 原子は、ヘリックス 6a の亜鉛結合モチーフ (HEXXH-X18-E) にある残基 His353、His357、および Glu386 によって調整されます。ドメイン III (残基 530-614) は、2 つのベータシートから構成され、ベータサンドイッチを形成し、ドメイン II と IV の間のリンカーとして機能します。最後に、ドメイン IV (615-941) は主に a ヘリックスで構成され、ボウル型の形状を示します。閉じた (活性) 状態では、ドメイン II と隣接して大きな内部空洞を形成し、そこに C 末端基質結合部位が保持されます (図 2A)。これは、このアミノペプチダーゼファミリーの中で最も可変性の高いドメインです。[29] [30]
機構
ERAP1 は、LTA4 加水分解酵素に提案されているものと同様の触媒機構を使用する。[29] ERAP1 はサーモリシン様フォールドを採用し、2 つの異なるコンフォメーションで結晶化されている。a. オープン コンフォメーションと b. クローズド コンフォメーションである (図 2)。オープン コンフォメーションでは、ドメイン IV は活性部位から離れているため、内部の空洞が基質にアクセスしやすくなる。クローズド コンフォメーションでは、内部の空洞は外部溶媒から遮断され、16 残基のペプチドを収容するのに十分なサイズである。触媒残基、特に Tyr438 は、クローズド コンフォメーションでの触媒に最適な位置にある。その結果、基質結合はオープン コンフォメーションで起こり、N 末端結合の切断はクローズド コンフォメーションで起こると仮定されている。[29] [30]基質または小さな阻害剤の結合が、溶液中の ERAP1 のコンフォメーションの閉鎖を誘導することが提案されている。[31]
ERAP1は9～16アミノ酸長のペプチド基質を好み、8～9アミノ酸長のペプチドに対しては活性が低い。ERAP1は「分子定規」機構を使用すると考えられており、それによれば、基質は疎水性C末端を介してドメインIIIとドメインIVの接合部にある疎水性ポケットに結合し、N末端は活性部位に結合する。ペプチドの長さが8または9アミノ酸より短い場合、ペプチドは活性部位に到達するには短すぎるため、切断速度が制限される。[7]
ERAP1は基質特異性が広く、ペプチド基質のN末端にある疎水性残基（ロイシンやメチオニンなど）を優先します。[32] [33]トリプトファン、アルギニン、システイン、アスパラギン酸やグルタミン酸などの荷電アミノ酸は除去されにくいです。[30] [32] ERAP1のトリミング効率はペプチドの内部配列によっても影響を受け、疎水性残基と正に荷電した残基を優先します。[32]
インタラクション
久恒らは、共免疫沈降法により、ERAP1とジスルフィドシャッフリングシャペロンERp44との相互作用を実証した。この相互作用は、ERAP1のエクソン10ループ内のシステイン残基と形成されたジスルフィド結合によって促進される。[34]この相互作用がER保持の主なメカニズムであると提案された。
- ERAP2とのヘテロ二量体形成
いくつかの実験的証拠は、ERAP1とERAP2（構造的および機能的類似性を共有するM1アミノペプチダーゼのオキシトシナーゼサブファミリーの別のメンバー）の間でヘテロ二量体形成の可能性を示唆している。ERAP1とERAP2の共溶出は、ミクロソーム分画により230 kDa画分で検出され、ヘテロ二量体の形成を示唆している。[35] 近接ライゲーションアッセイ分析は、2つの酵素間の直接的な物理的相互作用を示唆した。[35]ロイシンジッパーを介したERAP1/ERAP2複合体は、2つの酵素の混合物と比較して、トリミング効率が向上した。[36]計算ダイナミクスは、ERAP1/ERAP2ヘテロ二量体化が、ERAP1-ERp44相互作用に関与することが知られているエクソン10ループによって媒介される可能性があることを示した。 [37]
- MHC I 提案された相互作用
Chenらは、ERAP1がMHC Iに結合するとN末端が延長した前駆体抗原ペプチドをトリミングできることを示唆した。[38]しかし、このトリミングモデルを速度論的および生化学的分析によって再評価したところ、ほとんどのMHC-I結合ペプチドはERAPの活性部位にアクセスできないか、アクセスできないことが示唆された。[39]
治療アプローチと薬理学
ERAP1 制御に対する治療法は、主に小分子阻害剤の開発に依存しています。ERAP1 に対する阻害剤の中で最も研究されているクラスは、触媒阻害剤またはアロステリック部位阻害剤です。
ERAP1触媒部位阻害剤
- ホスフィン誘導体
ERAP1阻害剤の第一世代は、2013年に触媒亜鉛結合部位を標的とする合理的設計アプローチから派生した一連のホスフィン酸擬似ペプチドである1。特に、DG013A（表1、図3）は高い効力（ERAP1 IC 50 = 33 nM）を示したが、ERAP2およびIRAPに対する選択性は低く、報告されたSAR最適化研究では、位置P 1 'およびP 2 'の側鎖の重要性が実証されている。[40] [41] ERAP1の活性部位に結合したホスフィン酸類似体DG046の高解像度結晶構造が得られている（図4）。[42]
- DABA類似体
2013年に、亜鉛を標的とするジアミノ安息香酸（DABA）化合物の新しいファミリーが合理的に設計・開発され、ERAP1阻害に対してマイクロモル効力を示した（化合物2、IC 50 = 2 μM、表1）。SARの広範な調査に基づく追加の最適化努力により、ERAP2およびIRAPに対する中程度の選択性が達成された。[43] [44]
- 尿素誘導体
2020年には、尿素誘導体3（表1）がハイスループットスクリーニング（HTS）により、ERAP1アミノペプチダーゼ活性の競合阻害剤（IC 50 = 6.9 μM）として同定され、ERAP2およびIRAPに対する選択性が高まりました。[45] SAR探索およびドッキング研究により、 N-アセチルピペラジンのカルボニル基は、亜鉛結合基の特性を介して活性に重要であることが示されました。 [45]
ERAP1アロステリック部位阻害剤
- クレロダン酸
ハイスループットライブラリースクリーニングにより、ドドナエア・ビスコサ由来の天然物であるクレロダン酸が、小さな基質に対するERAP1の選択的活性化剤であり、ペプチドトリミングの阻害剤であることが確認された。この化合物は、ERAP1依存性抗原提示を阻害する活性（EC50 = 1μΜ）があり、通常はペプチド基質のC末端を収容するERAP1の調節部位に結合することがわかった。[46]クレロダン酸は、癌細胞で強力な免疫ペプチドシフトを誘導することもわかった。[47]
- ベンゾフラン
この化合物ファミリーは、2021年に蛍光ベースのハイスループットスクリーニングにより、潜在的なアロステリック（ペプチドのC末端認識部位）阻害剤として同定されました。[48]化合物4（表1）は、高い効力（ERAP1 IC 50 = 34 nM）を示し、同時にERAP2とIRAPに対する選択性を示しました。[48]
- スルホンアミド
スルホンアミド化合物5（表1）は、ハイスループットスクリーニング研究により、ERAP1のドメインIIとIVの界面に結合する潜在的なアロステリック選択的阻害剤として同定された。これは小さなペプチドの加水分解を活性化するが、8〜13残基の長いペプチドの処理を効果的に阻害し（IC 50 = 5.3 μM）、ERAP2とIRAPに対して選択性を示す。[45]
臨床試験
2023年現在、グレイウルフセラピューティクス社が開発したERAP1阻害剤（GRWD5769）が第I/II相試験に入っている。その安全性、忍容性、有効性、薬物動態は、ERAP1阻害薬単独療法、またはPD-1免疫チェックポイント阻害剤Libtayo®（セミプリマブ）との併用療法に特に感受性の高いウイルス関連固形腫瘍（頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌）の患者を対象に評価されている。 [ 49]
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