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| エイリアス | ACP5、HPAP、SPENCDI、TRAP、TRACP5a、TRACP5b、TrATPase、酸性ホスファターゼ5、酒石酸耐性、TRAcP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：171640; MGI : 87883;ホモロジーン: 115578;ジーンカード：ACP5; OMA :ACP5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（TRAPまたはTRAPase）は、酸性ホスファターゼ5、酒石酸耐性（ACP5）とも呼ばれ、哺乳類で発現するグリコシル化 モノマー金属 タンパク質 酵素です。[5]分子量は約35kDa、等電点は基本（7.6〜9.5）で、酸性条件で最適活性を示します。TRAPは潜在的なプロ酵素として合成され、タンパク質分解による切断と還元によって活性化されます。[6] [7]酒石酸による阻害に対する耐性と分子量によって、 他の哺乳類酸性ホスファターゼと区別されます。
TRAPによるリン酸エステル加水分解のメカニズムは求核攻撃メカニズムによるもので、[8] TRAPの活性部位のFe 2+にリン酸基質が結合して触媒が起こります。その後、結合したリン原子に対する水酸化物リガンドの求核攻撃が起こり、リン酸エステル結合が切断されてアルコールが生成されます。水酸化物リガンドの正確な正体とメカニズムは不明ですが、活性部位内の金属イオンを架橋する水酸化物か、Fe 3+に結合した末端水酸化物のいずれかであると考えられています。両方のメカニズムについて矛盾する報告があります。
TRAPの発現と細胞局在
通常の状況下では、TRAPは破骨細胞、活性化マクロファージ、ニューロン、および妊娠中のブタ子宮内膜で高度に発現しています。[9] [10]新生ラットでは、TRAPは脾臓、胸腺、肝臓、腎臓、皮膚、肺、心臓でも低レベルで検出されます。TRAPの発現は特定の病理学的状態で増加します。これには、白血病性細網内皮症（有毛細胞白血病）、ゴーシェ病、HIV誘発性脳症、破骨細胞腫および骨粗鬆症、および代謝性骨疾患が含まれます。
破骨細胞では、TRAPは波状境界領域、リソソーム、ゴルジ槽、小胞内に局在する。[7]
TRAP遺伝子、プロモーター構成および転写
哺乳類のTRAPは1つの遺伝子によってコードされており、ヒトでは19番染色体（19p13.2–13.3）、マウスでは9番染色体に位置している。タンパク質配列から予想されるように、TRAP DNAは哺乳類綱全体で高度に保存されている。TRAP遺伝子はブタ、ラット、ヒト、マウスの種でクローン化され、配列が決定されている。[11] ヒト、マウス、ブタのTRAP遺伝子はすべて5つのエクソンを含み、エクソン2の先頭にATGコドンがあり、エクソン1は非コードである。エクソン1プロモーター内には、1A、1B、1Cの3つの異なる「組織特異的」プロモーターがある。 [12]これにより、TRAP発現を厳密に制御することができる。この遺伝子から転写されるのは、323～325アミノ酸のタンパク質をコードする969～975bpのオープンリーディングフレーム（ORF）を持つ1.5kbのmRNAである。ラットでは、ORFの長さは981bpで、327アミノ酸のタンパク質をコードしている。TRAPは単一のポリペプチドとして翻訳される。TRAP遺伝子の転写は、小眼球症関連転写因子によって制御される。[13] [14]
生理学と病理学
TRAP には多くの機能があるとされており、その生理学的役割は多岐にわたると考えられます。マウスのノックアウト研究や TRAP の遺伝子欠損に関連するヒトの疾患は、その機能の解明にいくらか貢献しています。ノックアウト研究では、TRAP −/−マウスは軽度の大理石骨病を呈し、破骨細胞の活動低下を伴います。その結果、皮質の肥厚と短縮、大腿骨遠位部の棍棒状変形の形成、骨端線成長板の拡大と軟骨の石灰化の遅延が起こり、これらはすべて加齢とともに増加します。[15] TRAP を過剰発現するトランスジェニックマウスでは、軽度の骨粗鬆症が発生し、骨芽細胞の活動と骨合成が増加します。[16] TRAP の提案されている機能には、オステオポンチン/骨シアロタンパク質の 脱リン酸化、活性酸素種(ROS) の生成、鉄の輸送、細胞増殖および分化因子としての 機能などがあります。 ACP5遺伝子の両対立遺伝子劣性変異によって決定されるTRAPの遺伝的欠損は、ヒト疾患である脊椎軟骨異形成症の基礎である。[17]臨床表現型は、骨、中枢神経系、および免疫系に関係している。[18]病因には、おそらく骨再吸収の欠陥と、オステオポンチンの脱リン酸化障害による免疫調節異常が含まれるが、より複雑である可能性があり、さらに解明する必要がある。
タンパク質の脱リン酸化と破骨細胞の移動
骨マトリックスリン酸化タンパク質であるオステオポンチンと骨シアロプロテインが、リン酸化されると破骨細胞に結合する、非常に効率的な試験管内TRAP基質であることが示されている。[19] 部分的な脱リン酸化により、オステオポンチンと骨シアロプロテインは両方とも破骨細胞に結合できなくなる。この効果から、TRAPが波状縁から分泌され、オステオポンチンを脱リン酸化して破骨細胞の移動を可能にし、さらに骨吸収が起こるという仮説が立てられている。
ROS生成
活性酸素種（ROS）は、マクロファージと破骨細胞内でNADPHオキシダーゼの酸素（O 2 ）に対する作用によって形成されるスーパーオキシド（O 2 −. ）から生成される。[20]それらは貪食細胞の機能において重要な役割を果たしている。
TRAPは酸化還元活性鉄を含み、フェントン化学反応を通じてROSの生成を触媒する：[21]
- O 2 → (NADPHオキシダーゼ) O 2− ∙ → (スーパーオキシドディスムターゼ) H 2 O 2 → (カタラーゼ) H 2 O + O 2
- TRAP-Fe 3+ (紫) + O 2− ∙ → TRAP-Fe 2+ (ピンク) + O 2
- H 2 O 2 + TRAP-Fe 2+ (ピンク) → HO ∙ + HO − + TRAP-Fe 3+
ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素を 生成します。破骨細胞では、波打った境界で ROS が生成され、骨吸収と分解が起こるために必要であると思われます。
鉄の輸送
妊娠した雌豚では、子宮液中にウテロフェリンが高発現しています。[22]豚の子宮の独特な構造と、プロゲステロンによって誘導されるTRAPの特異的発現により、ウテロフェリンは鉄輸送タンパク質として作用すると考えられています。
細胞増殖・分化因子
TRAPは破骨細胞の骨吸収部位への移動と関連しており、骨吸収部位に到達すると、TRAPは破骨細胞の分化、活性化、増殖を開始すると考えられています。この仮説は、TRAP欠損マウスの骨構造の検査から形成されました。大理石骨病に加えて、骨形成が無秩序に起こり、微細構造が非常に不規則であることが指摘されました。[23]
TRAP を過剰発現するマウスでは、そのマウスが極度に肥満していることが判明しました。このことから、TRAP が過形成性肥満に関与しているという仮説が立てられました。
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000001348 – Ensembl、2017 年 5 月
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における酒石酸耐性+酸+ホスファターゼ
