ビロポリン

ビロポリンは小さく、通常は疎水性の多機能ウイルスタンパク質で、細胞膜を改変し、感染細胞からのウイルスの放出を促進します。 ^{[2] [3]ビロポリンは、}宿主細胞の細胞膜にあるオリゴマー イオンチャネルまたは細孔に組み立てることができ、膜の透過性を高めて、細胞からのウイルス粒子の排出を促進します。多くのビロポリンは、宿主細胞タンパク質とのタンパク質間相互作用を介した細胞代謝および恒常性にも追加的な影響を及ぼします。 ^{[3]ビロポリンは必ずしも}ウイルスの複製に必須ではありませんが、増殖率を高めます。さまざまなウイルスゲノムに見られますが、特にRNAウイルスに多く見られます。ヒトの疾患を引き起こす多くのウイルスがビロポリンを発現しています。これらのウイルスには、C型肝炎ウイルス、HIV-1、インフルエンザAウイルス、ポリオウイルス、RSウイルス、およびSARS-CoVが含まれます。^{[3] [4] [5]}

ビロポリンは通常は小さく（100または120アミノ酸残基未満）、両親媒性 膜貫通 ヘリックスに折り畳まれる領域を少なくとも1つ含んでいる。いくつかの例には、塩基性アミノ酸の領域、または膜の界面領域に存在すると考えられる芳香族アミノ酸の領域も含まれている。 ^{[3]これらのタンパク質の} オリゴマー（ほとんどの場合テトラマー^）[6]は、通常はイオン選択性が弱いイオンチャネルまたは細孔を形成し、イオンが細胞膜を横切って拡散できるようにする。細孔の分子構造、その選択性の程度、周囲の膜から脂質を取り込む程度、および膜を超えて伸びるタンパク質部分の存在はすべてビロポリンによって異なり、これらのタンパク質が多様な機能的役割を持っていることを示している。^{[4] [5]}

提案されている分類体系では、ビロポリンは膜内でのトポロジーと配向に基づいて4つのクラスに分類されます。クラスIビロポリンは単一の膜貫通ヘリックスを有し、クラスIAではC末端が細胞質に配向し、クラスIBではN末端が配向します。クラスIIビロポリンはヘリックスターンヘリックスモチーフを有し、両方のヘリックスが膜を横切っています。クラスIIAでは両方の末端が外部（細胞外または小胞体の内腔に）に配向し、クラスIIBでは末端が細胞質に配向しています。^{[5]この体系には、}ロタウイルスタンパク質の非構造タンパク質4など、おそらく例外があります。^{[7] [8]}

ほとんどのビロポリンは必須ではないが、その不在はウイルスの増殖効率を著しく低下させる。ビロポリン枯渇の結果には大きなばらつきがある。C型肝炎ウイルスはp7タンパク質のビロポリンなしでは増殖できないが、インフルエンザAウイルスとHIV-1はそれぞれのビロポリンが存在しないとin vitro ウイルス力価が10～100倍減少するが、増殖能力は維持される。 ^{[4] [9]ほとんどの場合、ウイルスゲノムにビロポリンが存在しないことは、}トランスにビロポリンが存在することで回復でき、時には別のウイルスのビロポリンが存在することでウイルスの複製が部分的に回復できることもある。^[5]

ビロポリンの最もよく研​​究され、確立された機能は、イオンや小さな溶質に対する細胞膜の透過性向上である。 ^[10]ビロポリン自体がクラスとして理解される以前から、多くのウイルスが感染細胞で膜透過性を誘導することはよく知られていた。ビロポリンは、特にウイルス複製サイクルの後期に発生する場合、この効果の少なくとも一部を担っている。^{[2] [3] [11]起源ウイルスが存在しない状態で遺伝子}組み換え発現されたビロポリンも同じ効果を誘導し、この特徴がビロポリンの発見を促進した。^{[5] [12]}

ほとんどの場合、ビロポリンによって形成される細孔は、特定のイオンまたは小分子に対して非選択的であるか、または弱い選択性しか示さない。 ^{[9]しかし、いくつかの例では強い選択性を示しており、その例としては、プロトンに対して高い選択性を示し、低}pHで活性を示すインフルエンザ A ウイルス M2 プロトン チャネルタンパク質や、カリウムイオンに対して選択的なクロレラ ウイルス Kcv タンパク質などがある。別のメカニズムは、極性ヘッド グループがイオン選択性に影響を与える膜脂質を統合する細孔を形成するSARS-CoV E タンパク質によって説明される。^[4] SARS-CoV-2の相同 E タンパク質は、固体 NMRによって構造的に特徴付けられ、陽イオンを透過する五量体を形成することがわかった。^{[13] [14]}

膜分極の喪失は、ウイルスのライフサイクル全体にわたって作用するさまざまなメカニズムを通じて、ウイルスの増殖を促進する可能性がある。エンベロープウイルスでは、ビロポリンはウイルスエンベロープ内にあまり集中していないが、それでもその存在は細胞へのウイルスの侵入を促進する可能性がある。インフルエンザAウイルスはよく研究されている例である。ゴルジ体などの細胞小器官の膜にあるビロポリンは、それらの細胞小器官の内部環境に影響を与えることができ、ウイルスタンパク質の輸送を調整したり、これらの細胞区画で遭遇するはずの低pHからタンパク質を保護したりすることができる。エンベロープを持たないウイルスでは、膜透過性の変化が細胞溶解を誘発するのに十分であり、それによって新しいウイルス粒子が細胞から出ることができるようになる。エンベロープウイルスでは、ビロポリンの脱分極効果がウイルスの出芽を促進すると考えられている。^{[4] [5]他の機能を阻害することなく伝導性を阻害する}変異、またはチャネル阻害薬を介して、ビロポリンのイオンチャネルまたは細孔機能を無効にすると、通常、ウイルスの増殖が減少または排除されます。^[4]

ビロポリンをコードするウイルスのほとんどは、たとえ増殖が阻害されていても、ビロポリンがなくてもゲノムを複製することができます。しかし、ロタウイルスとピコルナウイルスは、ビロポリンに依存して、ゲノム複製が起こる小胞体の膜から改造された特殊な細胞内区画であるビロプラズムの形成を促進します。^[5]

いくつかのビロポリンは、タンパク質間相互作用を介して機能的効果を発揮することが確立されている。例えば、HIV-1ビロポリンVpuはCD4およびテザリンとの相互作用を介してウイルスの出芽を促進するが、この相互作用の正確な分子メカニズムは不明である。^{[6] [7] [9]} JCポリオーマウイルス アグノプロテインは、主要カプシドタンパク質VP1などのウイルスタンパク質との相互作用を介して媒介される他の役割に加えて、ビロポリンとして機能する。^[15]

ビロポリンは毒性因子とも考えられ、ビロポリンが必須でないウイルスでは、ビロポリンが存在しないと、ウイルスの増殖への影響から予想されるレベルを超えて病原性が弱まる。場合によっては、ビロポリンの膜透過性効果によりインフラマソームが活性化される。インフラマソームは自然免疫の活性化に関連するタンパク質複合体で、過剰に活性化すると病気の症状を引き起こす可能性がある。^[4]

ヒトパピローマウイルス16 E5タンパク質は、3つの既知の発がん性HPVタンパク質の中で最も研究が進んでいないが、2012年にビロポリンであることが報告された。^[16]これは発がん性ビロポリンの最初の例であった。^[7]

一部のビロポリンはウイルスの増殖に必須であるため、抗ウイルス薬開発の魅力的な薬物ターゲットであると考えられることが多い。 ^{[3] [9]}多くの化合物がさまざまなビロポリンのイオンチャネル機能を阻害することが報告されているが、臨床使用は比較的まれである。 1960年代に発見され、インフルエンザAに対する臨床使用がしばらく続いているアマンタジンは、ビロポリンを標的とする薬の一例である。 ^{[4] [17] [18]}しかし、2014年のコクランレビューでは、小児や高齢者への使用に利点はないとされ^[19]、米国CDCは耐性変異が広まっているため、このクラスの薬を推奨していない。^[20]

ビロポリンは、異なるゲノム構成と複製メカニズムを持つ多数のウイルスに存在します。

^{この表は、Gonzalez et al. 2003の表1、 [3]、} Wang et al. 2011の表1、^[6]、Nieva et al. 2012の表1、ボックス1、ボックス2を合成したものです。 ^[5]

• ホリン、dsDNAバクテリオファージによって生成される小さな孔を形成する膜貫通タンパク質

• ウィキメディア・コモンズの Viroporin に関連するメディア

• TCDB データベースの Viroporin ファミリーへのリンク