Loading article…
Vpu は、 HIVではvpu遺伝子によってコードされる補助タンパク質です。Vpu は「Viral Protein U」の略です。Vpu タンパク質は、小胞体内のCD4の分解と、感染細胞の形質膜からのビリオン放出の促進に関与しています。[ 1 ] Vpu は CD4 ウイルス受容体の分解を誘導するため、HIV 感染の過程で CD4 発現の全体的なダウンレギュレーションに関与します。Vpu を介した CD4 の分解は、小胞体内の CD4- Env結合を阻害し、Env がビリオンに適切に組み立てられるのを促進すると考えられています。[ 2 ]これは感染細胞の膜に存在しますが、ウイルス粒子自体には存在しません。
Vpu遺伝子は、HIV-1およびSIV cpz、SIV gsn、SIV monなどのHIV-1関連サル免疫不全ウイルス（ SIV ）分離株にのみ存在し、HIV-2や大部分のSIV分離株には存在しない。[ 3 ] VpuとインフルエンザAウイルスによってコードされる別の小型ウイルス性タンパク質M2との構造的類似性は、Vpuの発見後まもなく初めて指摘された。それ以来、Vpuは、アフリカツメガエル卵母細胞または哺乳類細胞で発現させた場合、また精製して平面脂質二重層に再構成した場合にも、陽イオン選択性イオンチャネルを形成することが示されている。 [ 4 ] Vpuはまた、細菌および哺乳類細胞の膜を小分子に対して透過させる。[ 5 ]したがって、Vpuはビロポリンファミリーのメンバーであると考えられている。[ 6 ]
VpuとEnvは、おそらくvpu開始コドンを通過するリボソームのリーキースキャンによって、Rev依存的に同じ二シストロン性mRNAから発現される。[ 7 ]実際、Vpu遺伝子は3'末端でenv遺伝子と重複している。いくつかのHIV-1分離株は、Vpu翻訳開始コドンに点変異を持つが、それ以外は無傷のvpu遺伝子を持っていることがわかった。Vpu開始コドンの除去によって下流のenv遺伝子の発現が増加するため、HIV-1は実際にこのメカニズムを分子スイッチとして利用し、感染細胞におけるVpuまたはEnvの相対的な発現を調節している可能性がある。このような調節の潜在的な利点は不明である。[ 8 ]
Vpuタンパク質には主に2つの機能が割り当てられています。1つ目の機能はウイルス受容体分子CD4の分解を誘導することが知られており、2つ目の機能は細胞表面からの新たに形成されたウイルス粒子の放出を促進することです。Vpuは2つの異なるメカニズムによってこれらの2つの機能を達成します。CD4の場合、Vpuは分子アダプターとして機能し、CD4をE3ユビキチンリガーゼ複合体に連結し、細胞プロテアソームによるCD4の分解を引き起こします。これにはVpuの細胞質ドメインに存在するシグナルが必要です。一方、ウイルス放出の促進には、細胞宿主因子BST-2（CD317、HM1.24、またはテザリンとしても知られる）の中和が関与しており、VpuのTMドメインが必要です。[ 9 ] しかし、VpuがBST-2に対抗する正確なメカニズムはまだ不明です。[ 8 ] Vpuが存在しない場合、テザリンはウイルスエンベロープに結合し、それを細胞膜や他のウイルス粒子に結びつけ、ウイルス粒子の放出を阻害する。最近のデータは、BST-2の膜貫通ドメインがVpuによる干渉に重要であることを示唆している。VpuとBST-2の相互作用により、細胞表面からのBST-2のダウンレギュレーションが起こる。[ 10 ]
インターフェロン（IFN）誘導性細胞表面タンパク質であるBST-2は、Vpuが存在しない場合にHIVを細胞に「繋ぎ止める」役割を担っていると考えられる。BST-2は、膜貫通ドメインと推定されるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー（GPI）の両方を持つ、高度にグリコシル化された29～33kDaの膜貫通タンパク質である。 [ 11 ] 細胞表面では、BST2はGPIアンカーを介して脂質ラフトに存在し、そのTMドメインは脂質ラフトの外側に位置し、アクチン細胞骨格と間接的に相互作用する。Vpuの主な作用部位は形質膜であり、このタンパク質は細胞表面のBST-2と相互のTM-TM結合を介して標的とし、βTrCPに部分的に依存してリソソームへと移行する。[ 12 ]
ウイルス蛋白質「u」（Vpu）は、vpu-env二シストロン性mRNAから翻訳される、オリゴマー型の81アミノ酸からなるI型膜蛋白質（16 kDa）である。膜貫通（TM）アンカーをコードするVpuのN末端は、ウイルス放出の調節に重要な活性ドメインであるが、CD4分解には関与しない。C末端の細胞質ドメイン（54残基）には、カゼインキナーゼ2によって恒常的にリン酸化される一対のセリン残基（52位と56位）が含まれている。細胞質ドメインの2つのセリン残基のリン酸化は、ERにおけるCD4分解に不可欠である。[ 13 ] Vpuの細胞質ドメインに対応するペプチドの2D 1H NMR分光法に基づいて、Vpuの細胞質ドメインには、2つの保存されたホスホセリル残基を含む非構造領域で連結された2つのαヘリックスドメイン、ヘリックス-1とヘリックス-2が含まれていることが提案された。さらに、コンピューターモデルは、Vpuの膜貫通ドメインに3番目のαヘリックスドメインが存在することを予測しており、これはイオンチャネルの形成において重要な役割を果たす可能性がある。[ 14 ]