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| 式 | Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ |
| モル質量 | 380.400 グラムモル−1 |
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  （これは何ですか？） | |
バレスプラジブは分泌型ホスホリパーゼA2（sPLA2）のIIa、V、Xアイソフォームの阻害剤である。 [1] [2] [3]この分子は、炎症のアラキドン酸経路の第一段階を阻害することで抗炎症剤として作用する。[4] 2006年から2012年まで、バレスプラジブは急性冠症候群や急性胸部症候群を含むいくつかの炎症性疾患の潜在的な治療薬としてアンセラ・ファーマシューティカルズ社によって積極的に研究されていた。[5] [6]この試験は効果が不十分であったため2012年3月に中止された。 [ 7]選択的sPLA2阻害剤であるバレスプラジブ（発色アッセイでのIC50値0.009μM、モル分率7.3X10-6）[8]はVISTA-16ランダム化臨床試験（clinicaltrials.gov識別子：NCT01130246）で研究され、その結果は2014年に発表されました。[8]この設定でのバレスプラジブによるsPLA2阻害は潜在的に有害であるように思われ、したがって急性冠症候群による有害な心血管アウトカムを軽減するための有用な戦略ではありませんでした。2016年以来、科学的研究は、さまざまな種類のin vitroおよびin vivoモデルを用いて、蛇毒毒素の阻害剤としてのバレスプラジブの使用に焦点が当てられてきました[9] [10] [11] [12] [13] 。バレスプラジブはヘビ毒PLA2に対する顕著な阻害効果を示し、ヘビ咬傷の治療における第一選択薬候補となる可能性があります。2019年、米国食品医薬品局（FDA）は、ヘビ咬傷の治療薬としてバレスプラジブに希少疾病用医薬品の指定を与えました。
歴史
バレスプラジブメチルはもともとイーライリリー社と塩野義製薬株式会社が共同で開発し、2006年にアンセラ製薬が買収した。[14]
第2相試験では、選択的なsPLA2阻害と、統計的に有意な抗炎症反応およびLDLコレステロール値の低下が実証されました。[15]冠動脈疾患患者を対象に実施された他の2つの第2相試験では、sPLA2およびLDLコレステロール値、ならびにC反応性タンパク質（CRP）およびその他の炎症性バイオマーカーの有意な低下が認められました。[16] [17] [18]バレスプラジブメチルは、コレステロールを低下させるスタチン療法と併用した場合、LDLおよび炎症性バイオマーカー値をさらに低下させることも示されています。[19]
2010年に、ACS患者に対するバレスプラジブメチルの短期治療の安全性と有効性を評価するために、VISTA-16と題した第III相試験が開始されました。[20]この試験は、有効性が不十分であったため、2012年3月に中止されました。[21] 2013年11月18日、VISTA-16試験で心筋梗塞と、心血管疾患による死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントの過剰が報告されました。[8]
ヘビ毒の解毒剤としての有効性に関する最初の報告は2016年になされた。[13]経口生物学的利用能のため、ヘビ咬傷の現場での第一選択治療薬として潜在的に考えられており、最終的な医療処置を行う前に適用できる可能性がある。[22]
経口ヴァレスプラジブ
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | A-002 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | オーラル |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ |
| モル質量 | 394.427 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （これは何ですか？） | |
バレスプラジブメチル（別名A-002、旧称LY333013、S-3013）は、かつてアンセラ・ファーマシューティカルズ社が急性冠症候群（ACS）の治療薬として開発中であった分泌型ホスホリパーゼA2 （sPLA2）阻害剤である。 [23]バレスプラジブメチルは、分子バレスプラジブの経口投与可能なプロドラッグである。[24] 2006年から2012年まで、バレスプラジブメチルは、急性冠症候群を含むいくつかの炎症性疾患の潜在的な治療薬としてアンセラ・ファーマシューティカルズ社によって積極的に調査されていた。[25] [26] 2012年3月、アンセラ社は、独立したデータ安全性監視委員会の勧告により、バレスプラジブのさらなる調査を中止した。[25]バレスプラジブとバレスプラジブメチルはヘビ毒の中和に有効な分子として特徴付けられており[27]、実験的評価が行われている。[28]
静脈内投与のバレスプラジブ
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | A-001 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | IV |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 19 N 2 Na O 5 |
| モル質量 | 402.382 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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バレスプラジブナトリウム（別名A-001、旧称LY315920、S-5920）は、静脈内投与用に設計されたバレスプラジブのナトリウム塩です。[29]アンセラ・ファーマシューティカルズ社では、鎌状赤血球症患者の死亡原因の第一位である急性胸部症候群（ACS）の予防を目的とした抗炎症性sPLA2阻害剤として評価中でした。[5]
ACS の発症前および発症中に、鎌状赤血球症患者において sPLA2 の血清レベルの上昇が観察されている。sPLA2 レベルのこの著しい上昇は、鎌状赤血球症患者の定常状態または血管閉塞性危機時、あるいは肺炎などの呼吸器疾患の患者では観察されない。[30] [31]輸血などによる血清 sPLA2 レベルの低下はACS のリスクを低下させることから、sPLA2 が ACS の発症に重要な役割を果たしていることが示唆される。[32]
アンセラ・ファーマシューティカルズは2006年にリリー社と塩野義製薬からバレスプラジブナトリウムを買収した。 [5] 2007年、米国食品医薬品局（FDA）は、鎌状赤血球症患者の治療薬としてバレスプラジブナトリウムを希少疾病用医薬品に指定したが、後に撤回された。[33] 2009年、アンセラ・ファーマシューティカルズはACSのリスクがある鎌状赤血球症の被験者を対象に、バレスプラジブナトリウムの第II相試験を完了した。[34]
ヘビ毒に対する抑制効果
ヘビに噛まれて毒が注入されると、浮腫、出血、筋壊死、臓器不全を含む全身毒性反応を伴う局所組織損傷を引き起こす可能性がある。ヘビ毒毒性の抑制に関する初期の報告では、バレスプラジブとその経口バイオアベイラブルプロドラッグであるメチルバレスプラジブ（LY333013）が、6大陸の28種類のsvPLA2を強力に阻害することが示された。[13]バレスプラジブによる治療は、 in vitroおよびin vivoの両方でヘビ毒PLA 2に対して有意な阻害効果を発揮した。動物モデルでD. acuts、A. halys、N. atra、およびB. multicinctusによって引き起こされた出血と筋壊死は、バレスプラジブによって有意に改善された。さらに、腓腹筋の浮腫も軽減された。[12] sPLA2阻害剤LY315920（バレスプラジブナトリウム）とその経口バイオアベイラブルプロドラッグLY333013（バレスプラジブメチル）は、豚の動物モデルにおけるM. fulviusによる実験的中毒後の致死を防ぐのに非常に効果的であった。[10]
ヘビ毒の毒素の一部は酵素であるため、ヘビに噛まれた直後に安全に投与できる低分子量の酵素阻害剤を探す中で、科学者の注目が再びバレスプラジブに集まりました。構造グループ I (シュードキシン) と II (クロトキシン B とミオトキシン I) の 3 つの単離された PLA2 毒素 (世界中のさまざまな地域に生息する医学的に重要なヘビから採取) の酵素活性と毒性活性を中和するバレスプラジブの能力が評価されました。得られた結果から、バレスプラジブは構造グループ I (シュードキシン) と II (ミオトキシン I とクロトキシン B) の両方の精製された PLA2 の in vitro 細胞毒性と in vivo 筋毒性活性を中和できることが示されましたが、さらに詳細な分析が必要です。[11]バレスプラジブは、ヘビ毒 PLA2 様タンパク質 (MjTX-II) の非酵素的筋毒性活性も効果的に阻害しました。ヴァレスプラディブとMjTX-II毒素の共結晶化により、化合物がタンパク質の疎水性チャネルに結合することが明らかになりました。このような相互作用は脂肪酸の結合をブロックし、毒素のアロステリック活性化を阻害します。これにより、毒素は細胞膜を破壊する能力を失います。 [9]
2019年、米国食品医薬品局（FDA）は、希少疾病用医薬品としての承認は受けていないものの、蛇咬傷の治療薬としての可能性を理由に、バレスプラジブを希少疾病用医薬品に指定した。 [35]
機構
プロドラッグ活性化
バレスプラジブメチルはバレスプラジブとは対照的に経口投与可能であり、消化管から吸収された後、急速にエステル 加水分解されて活性分子であるバレスプラジブとなる。[36]
sPLA2阻害
心血管疾患患者ではsPLA2値の上昇が観察されており、血管の炎症を促進することで急性および慢性疾患の症状を引き起こす可能性があります。sPLA2の血漿値は、最近ACSを患った患者や安定した冠動脈疾患の患者における冠動脈イベントを予測することができます。[37] [38]
さらに、sPLA2はリポタンパク質、特に低密度リポタンパク質（LDL）とその受容体をリモデリングし、体内からコレステロールを除去する役割を果たします。このリモデリングにより、動脈壁へのLDLとコレステロールの沈着が増加する可能性があります。慢性血管炎症と相まって、これらの沈着物はアテローム性動脈硬化症を引き起こします。[39]
バレスプラジブはsPLA2のIIA、V、Xアイソフォームを阻害して炎症を軽減し、脂質レベルを低下・調節し、炎症の指標であるC反応性タンパク質（CRP）とインターロイキン-6（IL-6）のレベルを低下させます。[23] [16]
ヘビ毒の解毒作用
sPLA2はヘビ毒にも存在し、その毒性に関与していると考えられています。sPLA2はヘビに噛まれて中毒を起こすことによる罹患率や死亡率に影響を及ぼし、細胞溶解、止血障害、酸素輸送の低下、さらには麻痺につながる筋毒性や神経毒性を引き起こします。[27]
バレスプラジブメチルはバレスプラジブと同様に、ヘビ毒のsPLA2阻害剤であることが判明した。バレスプラジブメチルはバレスプラジブよりも効力が低かった。どちらも6大陸に由来するさまざまなヘビ毒の広範囲に活性を示した。[13]これらはげっ歯類を神経毒性と止血毒性から保護し、毒に侵された動物の生存率を高めた。[10] [28]
バレスプラジブは、試験管内および生体内で、ヘビ毒のPLA2様タンパク質（MjTX-II）の非酵素的筋毒性活性を効果的に阻害した。バレスプラジブとMjTX-II毒素（PDBコード：6PWH [40] ）の共結晶化により、この薬剤がタンパク質の疎水性チャネルに結合することが明らかになった。これにより脂肪酸が結合するのをブロックし、毒素のアロステリック活性化を阻害し、細胞膜を破壊する能力を低下させる。[41]
参考文献
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外部リンク
- Anthera.com の Varespladib メチル
- Anthera.com の Varespladib ナトリウム
- ヴァレスプラディブメチルの第 III 相試験 (ClinicalTrials.gov)
- バレスプラジブナトリウム第 II 相試験 ClinicalTrials.gov