エリバルドゲン・オートテムセル

エリバルドゲン・オートテムセル（商品名：スカイソナ）は、脳副腎白質ジストロフィー（CALD）の治療に使用される遺伝子治療薬です。ブルーバード・バイオ社によって開発され、 2018年5月に米国食品医薬品局から画期的治療薬指定を受けました。^{[ 4 ]}

エリバルドゲン・オートテムセルは、レシピエントの造血幹細胞を用いて、レシピエントごとに特別に作られる。^{[ 5 ]}

2022年9月に米国食品医薬品局により医療用途として承認された。^{[ 6 ] [ 7 ]}

エリバルドゲン・オートテムセルは、適合する造血幹細胞ドナーが見つからない4歳から17歳の男児の早期活動性CALDの治療に適応される。^{[ 8 ] [ 9 ]}早期活動性CALDとは、無症状または軽度の症状があり、脳MRIでガドリニウム造影剤による増強が見られ、副腎白質ジストロフィーにおけるCALD白質病変の重症度を0（正常）から34（異常）までのスケールで評価するLoesスコアが0.5～9の男児を指す。^{[ 10 ]}

エリバルドゲンオートテムセルは、患者から幹細胞を動員・採取し、レンチウイルスベクターを用いてABCD1遺伝子の機能的なコピーを持つように遺伝子改変する自家造血幹細胞療法の一種である。 ^{[ 11 ]}患者は、エリバルドゲンオートテムセルを注入する前に、骨髄中の幹細胞を死滅させるための骨髄破壊的化学療法による前処置を受け、これにより、改変された幹細胞がABCD1遺伝子の機能的なコピーを持たない幹細胞と置き換わる。^{[ 12 ]}

エリバルドゲンオートテムセルは、自家静脈内輸液として投与される1回限りの治療薬です。投与量は患者の体重によって異なります。エリバルドゲンオートテムセルの1回の輸液は患者の生涯にわたって効果が持続すると予想されます。追跡調査では、患者の90%が24か月間、重度機能障害（MFD）のない生存を達成し、14人の患者が5年間の追跡調査時にMFDのない状態を達成したことが示されています。^{[ 13 ]}

脳副腎白質ジストロフィーは、 X染色体上のABCD1遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、超長鎖脂肪酸（VLCFA）をペルオキシソームに輸送して分解するのに役立つALDタンパク質をコードしています。^{[ 14 ]} ABCD1遺伝子の機能不全患者は、機能的なALDタンパク質を欠いているため、VLCFAが不適切に分解され、血液および中枢神経系に異常に蓄積します。不適切に分解されたVLCFAは血液脳関門を通過し、白質に不適切に取り込まれ、ミエリン損傷を引き起こします。^{[ 15 ]} ABCD1欠損マクロファージおよびミクログリアは、損傷したミエリンからVLCFAを分解することができず、さらなる神経毒性を引き起こします。^{[ 16 ]}エリバルドゲンオートテムセルによる治療は、レンチウイルスベクターを使用してABCD1遺伝子の機能的なコピーを追加し、機能的な遺伝子を幹細胞ゲノムに組み込みます。改変骨髄は、機能不全の骨髄をエリバルドゲンオートテムセル注入に置き換えることで、分化した造血細胞が血液と脳内のVLCFAを分解し、CALDの進行を遅らせたり安定させたりする。^{[ 17 ]}

エリバルドゲンオートテムセルには、レンチウイルスがプロトオンコジーンに組み込まれたために骨髄異形成症候群（MDS）を発症した患者がいるため、血液がんに対する黒枠警告があります。^{[ 18 ] [ 19 ]}患者は、治療後15年間、6か月ごとに全血球数検査でMDSの兆候がないか監視する必要があります。サイトメガロウイルス再活性化、カンジダ症、菌血症などの重篤な日和見感染症が発生しています。患者は、注入後1年以上、汎血球減少症を含む長期の血球減少症を示しました。患者は、エリバルドゲンオートテムセルに含まれるジメチルスルホキシドによるアナフィラキシーを含む過敏症反応を示す可能性があります。^{[ 20 ]}

動員およびコンディショニング中に最もよくみられる副作用は、吐き気（79%）、嘔吐（72%）、食欲不振（42%）、カテーテル挿入部位の痛み（39%）、便秘（30%）、頭痛（24%）、腹痛（21%）、発疹（13%）です。治療後最初の60日間に最もよくみられる副作用は、粘膜炎（88%）、発熱性好中球減少症（73%）、脱毛（72%）、腹痛（33%）、嘔吐（31%）、食欲不振（31%）、発熱（27%）、吐き気（27%）、便秘（21%）、下痢（21%）、鼻出血（19%）、掻痒（18%）、頭痛（16%）、口腔咽頭痛（16%）、皮膚の色素沈着（16%）、不安（15%）です。治療後60日から1年の間に最もよく見られる副作用は、発熱（9%）と嘔吐（6%）です。治療後1年で最もよく見られる副作用は、けいれん（15%）と骨髄異形成症候群（6%）です。^{[ 21 ]}

エリバルドゲン・オートテムセルは、 2012年に欧州医薬品庁（EMA）によって希少疾病用医薬品に指定されました。 ^{[ 22 ]}

エリバルドゲン・オートテムセルは、米国食品医薬品局（FDA）により、希少疾病用医薬品、小児希少疾患、および画期的治療薬の指定を受けた。^{[ 23 ]} 2022年9月には、エリバルドゲン・オートテムセルは迅速承認を受けた。^{[ 24 ]}

2021年5月20日、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、エリバルドゲン・オートテムセルの販売承認を勧告した。^{[ 25 ] [ 5 ]}申請者はBluebird Bio（オランダ）BVであった。^{[ 5 ]} 2021年7月、欧州委員会は、特定の遺伝子変異を持ち、幹細胞移植の適合する兄弟姉妹がいないCALD患者向けに、Skysonaという商標名でエリバルドゲン・オートテムセルを承認した。^{[ 26 ]}

2021年7月、ブルーバードバイオはEMAから販売承認を受けた後、治療費の償還に関する合意に至らなかったことを理由に、ヨーロッパでの事業と臨床試験を閉鎖する計画を発表した。^{[ 27 ]}この決定は、重症βサラセミアの遺伝子治療薬であるZyntegloが、償還に関する合意に達するのに同様の困難があったため、2021年にドイツから撤退した後に下された。^{[ 28 ]}

エリバルドゲン・オートテムセルの最初の商業的投与は2023年3月に完了した。^{[ 29 ]}