Rhoキナーゼ阻害剤

Rhoキナーゼ阻害剤（Rho関連タンパク質キナーゼ阻害剤またはROCK阻害剤）は、 Rhoキナーゼ（ROCK）を標的とし、ROCK経路を阻害する一連の化合物である。 ^{[1]臨床試験では、ROCK経路の阻害が}スタチン療法の心血管系への効果に寄与することが判明している。さらに、ROCK阻害剤は、勃起不全治療、高血圧治療、腫瘍転移抑制に臨床応用できる可能性がある。 ^[2]最近では、緑内障の治療薬として^[3]、虚血性脳卒中などの心血管疾患の治療標的として研究されている。^[4]スタチン療法は、虚血性脳卒中などの重大な心血管イベントのリスクを軽減することが実証されているが^[5]、高齢者の脳卒中を治療および予防するためのROCK経路とスタチン療法の相互作用はまだ証明されていない。^[4]

細胞レベルでは、ROCKは、平滑筋細胞の収縮、細胞の移動、ストレスファイバーや接着斑の調節など、細胞の生存率と形態の維持など、複数の機能を持っています。^{[2]特に、ROCK阻害剤は}細胞培養の実践に使用され、細胞死や脱分化を制限するため、^{[6] [7] [8]}誘導多能性幹細胞（iPSC）や胚性幹細胞の培養に広く採用されていますが、^[9]他の細胞タイプではさまざまな結果が研究で示されています。^[10]

Rhoキナーゼ阻害剤は、タンパク質の構造を変化させ、細胞膜への移行を阻害し、ATP依存性リン酸化を防ぎ、ROCKへのRhoAの結合を阻害することによってRhoキナーゼに作用する。^[11]いくつかの研究では、Rhoキナーゼ阻害剤はERKおよびAktシグナル伝達経路を阻害することで抗血管新生にも役割を果たすことが示唆されている。^{[12] [13]} Rhoキナーゼ阻害剤は、MLC20のrho媒介脱リン酸化を阻害することによっても機能する。^[14]

Rhoキナーゼ阻害剤は数多く知られている。^{[15] [16] [17]}

• AT-13148 ^[18]
• BA-210
• β-エレメン
• ベルモスジル
• クロマン1 ^{[19] [20]}
• DJ4は、ROCK1（IC50 5 nM）、ROCK2（IC50 50 nM）、MRCKα（IC50 10 nM）およびMRCKβ（IC50 100 nM）キナーゼの活性に対する選択的多特異的ATP競合阻害剤であり、 in vitro無細胞キナーゼ活性アッセイ において5μMの濃度でPAK1およびDMPKの活性に影響を与えません。 ^[21] DJ4はストレスファイバーの形成を減らし、細胞死誘導とは無関係に、黒色腫（A375）、乳がん（MD-MB-231）、および非小細胞肺がん（A549）細胞の移動および浸潤を阻害します。
• ファスジルは現在、米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けていないが、日本と中国では、くも膜下出血手術後の脳血管けいれんや脳虚血症状の改善と予防に使用されている。
• GSK-576371 ^[22]
• GSK429286A、C ₂₁ H ₁₆ F ₄ N ₄ O ₂ ^[23]
• H-1152 阻害剤H-1152はY-27632やHA-1077（ファスジル）よりも約9～16倍強力である^[24]
• ヒドロキシファスジル、ファスジルの活性代謝物
• イブプロフェン
• LX-7101 ^[25]
• ネタルスジルは米国で緑内障と高眼圧症の治療薬として承認されている。^[26]
• RKI-1447はROCK1とROCK2の強力な小分子阻害剤です。^[27]研究によると、RKI-1447は抗浸潤および抗腫瘍活性を持つ可能性があることが示されています。
• リパスジルは、日本では緑内障や高眼圧症の治療に使用されています。
• TCS-7001
• チアゾビビン
• ベロスジル（AR-12286）^[28]
• Y-27632は、最初の小分子ROCK阻害剤です。ROCK1をKi140nMで選択的に阻害します_。 [ ^29]
• Y-30141
• Y-33075
• Y-39983

• Rhoキナーゼ（ROCK）阻害剤とその治療の可能性。2016