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レオベースは膜電位の 興奮性の尺度です。神経科学では、レオベースは活動電位や筋肉の収縮など、細胞膜の脱分極閾値に達する結果となる無限持続の最小電流振幅です。 [1]ギリシャ語では、語源のrhe は「電流または流れ」と翻訳され、basi は「底または基礎」を意味します。したがって、レオベースは活動電位または筋肉の収縮を生成する最小電流です。
レオベースは、強度と持続時間の関係（図 1）という文脈で理解するのが最も適切です。[2]膜を刺激する容易さは、刺激の強度と刺激が適用される持続時間という 2 つの変数に依存します。[3]これらの変数は反比例関係にあり、適用される電流の強度が増加すると、一定の効果を維持するために膜を刺激するために必要な時間は減少します（逆もまた同様です）。[3]数学的には、レオベースはクロナキシーの持続時間に適用する必要がある電流の半分に相当します。クロナキシーは、神経がレオベース強度の 2 倍で刺激されたときに応答を引き起こす持続時間に対応する強度と持続時間の時定数です。[3]
強度持続曲線は1901年にG.ワイスによって初めて発見されましたが、レオベースという用語が作られたのは1909年になってからでした。[4]レオベース値と成熟過程および異なる神経線維間の動的変化に関する研究は数多く行われています。[5]過去には強度持続曲線とレオベース測定は神経損傷の評価に使用されていましたが、今日では、糖尿病性神経障害、CIDP、マシャド・ジョセフ病、[6]およびALSを含む多くの神経病態の臨床的同定に役立っています。[7]
強度-持続曲線
強度-持続時間定数 (クロナキシー) とレオベースは、強度-持続時間曲線 (閾値刺激の強度とその持続時間を関連付ける曲線) を表すパラメーターです。テスト刺激の持続時間が長くなると、単一の線維活動電位を活性化するために必要な電流の強度は低下します。
強度持続曲線は、興奮性組織を刺激するために必要な閾値電流 (I) とパルス持続時間 (d) をプロットしたものです。[4]前述のように、曲線上の 2 つの重要なポイントは、レオベース (b) とクロナキシー(c) であり、クロナキシーはレオベース (2b) の 2 倍に相関します。強度持続曲線は、パルス持続時間が変更されると必要な電流が変化する研究に役立ちます。[8]
ラピクの式
1907 年、フランスの神経科学者ルイ・ラピックは、強度-持続時間曲線の指数方程式を提案しました。電流Iを決定する彼の方程式は次のとおりです。
ここで、b はレオベース値に関連し、c は期間dにわたるクロナキシー値に関連します。
ラピクの双曲線式は、刺激の閾値振幅とその持続時間を組み合わせたものです。これは、異なる組織の興奮性を比較できる、生理学的に定義されたパラメータで扱える最初の式であり、20 世紀初頭の緊急のニーズを反映しています。[4]ラピクは、定電流のコンデンサ放電パルスを使用して、さまざまな興奮性組織のクロナキシーを取得しました。[4]ラピクの式の基底電流は、非常に長い持続時間での双曲線の 漸近線です。
ワイスの方程式
1901 年、G. Weiss は電荷Q持続曲線を使用した別の線形方程式を提案しました。電荷Q は次の式で計算できます。
- または
ここでも、Iはアンペア単位で測定された電流値に持続時間dを掛けた値です。bはレオベース値に関連し、c はクロナキシー値に関連します。
ワイスの式の基電流はグラフの傾きです。ワイスの式のx 切片はbxc、つまり基電流とクロナキシーの積に等しくなります。
この式は、刺激の持続時間に対する閾値刺激強度のグラフが刺激持続時間が長くなるにつれてゼロに向かって減少するはずであることを示唆しており、そのため、閾値に到達するために必要な刺激強度は、刺激が長引くほど増加すると予測される。[4]一般的な神経膜の強度-持続時間曲線は、予測されたグラフからわずかにずれており、反復刺激がレオベースを表す漸近線に達すると曲線は平坦になる。[4]刺激の持続時間が長くなると、電荷移動と膜電位は（時間とともに直線的に増加するのではなく）指数関数的に上昇してプラトーに達する。[4] [6]レオベースが刺激の強度を超えると、刺激によって活動電位が生成されなくなる（t の値が大きい場合でも）。したがって、刺激が小さすぎると膜電位は閾値に到達しない。ワイスの方程式によって予測される強度-持続時間曲線の形状と神経膜で実際に観察される曲線の形状の不一致は、膜の電気抵抗の特徴である生理学的条件下で発生する電荷の漏れに起因する可能性があります。[4] [6]ワイスの方程式は、漏れ抵抗のない理想的なコンデンサの刺激強度と持続時間の関係を予測します。
この制限にもかかわらず、ワイスの式は強度-持続時間データに最もよく適合し、レオベースと時間定数（クロナキシー）を電荷持続曲線から非常に小さな誤差で測定できることを示しています。[9]ワイスは矩形の定電流パルスを使用し、刺激に必要な閾値電荷がパルス持続時間とともに直線的に増加することを発見しました。[4]彼はまた、刺激電流と刺激持続時間の積である刺激電荷がレオベースに比例することを発見しました。そのため、レオベースを計算するには2つの刺激持続時間のみが必要です。[6]
測定
強度-持続時間曲線の使用は1930年代に開発され、続いて1970年代に閾値電流測定がヒトの軸索興奮性の研究に使用されました。 [6]毒性 神経障害におけるこれらの方法の使用により、研究者は多くの末梢神経障害や中枢神経系のいくつかの疾患に対する保護因子を指定できるようになりました（臨床的意義を参照）。
神経興奮性検査は、軸索の生物物理学的特性やイオンチャネル機能についての知見を可能にすることで、従来の神経伝導検査を補完するものである。[10]このプロトコルは、節間イオンチャネルだけでなく節間イオンチャネルについての情報を提供することを目的としており、指標は軸索膜電位に対して極めて敏感である。[10]これらの研究は、電解質濃度やpHなどの静止電位の変化を特徴とする状態、ならびに正常神経と疾患神経の特定のイオンチャネルおよびポンプ機能についての知見を提供している。[11]さらに、正常神経と疾患神経の両方からレオベーシック値と時定数の計算を可能にするソフトウェアプログラムにより、研究者らは最近、多くの広汎性神経疾患の重要な因子を正確に特定することが可能になった。これらの疾患の多くは、大幅な脱髄を伴う（臨床的意義を参照）。[10] [ 11]上側電気刺激と伝導速度および複合運動（CMAP）および感覚（SNAP）応答の振幅の測定により、大きな有髄線維の数と伝導速度の測定値が得られます。[10] [11]さらに、TRONDプロトコルの興奮性の複数の測定値により、刺激応答曲線、強度持続時間定数（クロナキシー）、レオベース、および活動電位通過後の回復サイクルを計算することで、ランビエ絞輪のイオンチャネル（一過性および持続性Na +チャネル、低速K +チャネル）を評価することができます。 [10]これは、神経に長い分極電流を流し、ミエリンの下の電圧依存性イオンチャネルに対する電圧の影響を測定することによって達成されます。[10]
ニューロンでは
ニューロンでは、レオベースは、1 つの活動電位をもたらす、無限の持続時間を持つ最小の注入ステップ電流として定義されます。実際には、レオベースの測定にはいくつかの課題があります。一般的なプロトコルは、さまざまな振幅の電流を注入し、活動電位が生成されたかどうかを観察し、スパイク動作と非スパイク動作の境界が特定されるまで、注入電流の振幅をさらに調整することです。
間隔
無限の時間待つことは不可能なので、試験電流は有限の期間注入されます。電流の期間は出版物によって異なりますが、0.1 ～ 5 秒程度です。ただし、これは、注入された電流がスパイクを生じなかったとしても、期間が長ければスパイクを生じていた可能性があることも意味します。このため、セルのレオベースを報告するときは、電流の期間を指定する必要があります。
精度
電流持続時間に加えて、実際の細胞で正確なレオベース値を見つけることはできません。出版物では、一般的な方法として、いくつかの増分 (例: 10 pA) でさまざまな電流を試し、活動電位をもたらす電流振幅と、もたらさない電流振幅を 2 つ連続して見つけます。使用される下限電流と上限電流の最小の差がレオベース検索精度です。つまり、「真の」レオベースは、テストされた 2 つの電流値の間のどこかにあります。
精度は、熱ノイズやイオンチャネルの確率的性質にも影響されます。細胞が特定の電流振幅で確実にスパイクしない場合は、スパイクを確実に引き起こす電流を見つけるために、複数回の繰り返し電流注入を含むように検索方法を変更することができます。
最大電流振幅範囲
レオベースを検索する場合、適切な電流振幅範囲を選択する必要があります。使用する最大電流が小さすぎると、スパイクは生成されません。大きすぎると、細胞の健康が損なわれる可能性があります。検索を開始する前に、細胞の膜入力抵抗 (負の電流注入による) を測定し、細胞を活性化するために必要な電流を推定することができます (たとえば、-10pA で電位が 20mV 低下する場合、-60mV で静止している細胞は、+30pA の注入に反応して少なくとも 1 回はスパイクする可能性があります)。
負のレオベース
標準的なレオベース定義では、電流が注入されていないときは特定の細胞がスパイクしないものと想定されています。ただし、一部の細胞は自発的にスパイクします (心臓ペースメーカー細胞など)。このような細胞の場合、負(抑制) 電流は細胞を静めますが、わずかに負の電流が少ないと活動電位が発生します。このような場合、レオベースを利用し、スパイク率がレオベースに比例すると想定する刺激プロトコルは、意味のない結果を生成します (たとえば、2 倍のレオベースに反応するスパイク率は、1.5 倍のレオベースよりも大きくなりません)。
破裂する細胞
バースト細胞は、活性化されると複数のスパイクを生成します。このような細胞の場合、特定の時間枠内で 1 つのスパイクのみを生成する電流を見つけることは非常に困難です。このような細胞の場合、バーストを引き起こす電流とバーストを生じない電流の境界を見つけることが役立ちます。
閾値下振動細胞
閾値下振動を示す細胞は、位相依存のレオベースを示します。電流ステップの開始が閾値下振動のピークと一致する場合 (細胞が発火閾値に近い場合)、スパイクを誘発するために必要な電流は小さくなります。逆に、ステップの開始が振動の谷と一致する場合 (閾値から遠い場合)、スパイクを生成するために必要な電流は大きくなります。開始前に異なる遅延を使用し、電流注入を繰り返すことで、閾値下振動の位相に関係なくスパイクが生成されることを保証する電流を見つけることができます。
温度
スライス温度はイオンチャネルの動態に影響を及ぼし、レオベースを変化させる可能性があります。つまり、ある温度で 1 つのスパイクを生成する電流は、別の温度ではスパイクを生成しない可能性があります。このため、セルのレオベースを報告するときは、スライス温度を指定する必要があります。
神経生物学的意義
節膜の特性は軸索の強度-持続特性を主に決定し、これらは膜電位の変化、温度、および露出した膜がパラ節膜および節間膜の包含によって実質的に拡大される脱髄によって変化します。 [9]したがって、強度-持続時間定数は持続的な Na +チャネル機能の反映であり、さらに膜電位および受動膜特性の影響を受けます。[10]そのため、神経興奮性テストの多くの側面は、強度-持続時間定数、回復サイクル、刺激-反応曲線、および電流-閾値関係など、ナトリウムチャネル機能に依存します。節機能(強度-持続時間定数およびレオベースを含む) および節間機能に関連する神経の反応を測定することで、正常な軸索生理学および電解質濃度の正常な変動についての洞察が可能になりました。[7]
基底電流は、過分極で増加し、脱分極で減少する、結節膜の興奮性の影響を受けます。その電圧依存性は、閾値近くで活性で、急速に活性化し、ゆっくりと不活性化するチャネル特性を持つ持続性ナトリウムチャネルの挙動に従います。[6]脱分極は持続チャネルを流れる Na +電流を増加させ、結果として基底電流が低下します。過分極は逆の効果をもたらします。強度-持続時間定数は、露出した膜が傍結節膜と結節間膜の包含によって拡大するため、脱髄とともに増加します。後者の機能は静止膜電位を維持することであるため、結節間機能不全は病変神経の興奮性に大きく影響します。このような意味合いについては、「臨床的意義」でさらに説明します。
感覚神経と運動神経
神経興奮性に関する研究により、ヒトの感覚軸索と運動軸索の間には多くの生物物理学的差異があることが明らかになっています。[6]最も興奮しやすい運動線維と感覚線維の直径と伝導速度は類似していますが、感覚線維の強度持続時間定数は有意に長くなっています。 [11]その結果、感覚神経は運動神経よりも強度持続時間定数が長く、レオベースが低くなっています。[7]
多くの研究で、閾値チャネルの発現の違いが、強度持続時間定数における感覚運動の差を説明できると示唆されている。[11]正常な感覚および運動軸索の強度持続時間定数と基底電流の差は、持続性 Na + コンダクタンスの発現の違いを反映していると考えられている。[12]さらに、感覚軸索は運動軸索よりも長時間持続する過分極電流に適応するため、過分極活性化内向き整流チャネルの発現が高いことが示唆される。[12]最後に、電気発生性 Na + /K + -ATPaseは感覚神経でより活発であり、感覚神経は運動神経よりも静止膜電位を維持するためにこのポンプに大きく依存している。[6]
強度持続時間定数の増加は、この伝導性が脱分極または過換気によって活性化されたときに観察される。[7]しかし、脱髄によって、元の結節よりも高い膜時定数を持つ結節間膜が露出すると、強度持続時間定数も増加する可能性がある。[13]
皮膚求心性神経と運動求心性神経の両方の強度-持続時間定数は加齢とともに低下し、これは基底電流の増加に対応します。[7]強度-持続時間定数の加齢関連低下の理由として、2つが提案されています。第1に、軸索損失と神経線維症により、神経の形状が加齢とともに変化する可能性があります。第2に、持続的なNa +コンダクタンスにより成熟が低下する可能性があります。虚血時には、感覚線維と運動線維の閾値が大幅に低下することが観察されています。[7]これらの閾値の低下は、強度-持続時間定数の大幅な増加と関連しており、基底電流の大幅な減少を示しています。これらの変化は、静止電位で活性な、非不活性化の電圧依存性Na +チャネルの結果であると考えられています。
臨床的意義
軸索の変性と再生は、多くの神経疾患でよく見られるプロセスです。[10]ミエリンリモデリングの結果として、節間長は持続的に短いままであることが知られています。[10]節数の増加にニューロンがどのように対処するかについては、節間密度が回復するようにNa +チャネルが代償的に増加する可能性があることを除いてほとんどわかっていません。 [6]ただし、現存するほとんどの研究結果では、再生された軸索は、傍節ミエリンの下の K +チャネルへのアクセスが増加する可能性があるため、機能的に欠陥がある可能性があるとされています。[6] [10]
臨床の場では、節間の機能は興奮性研究によってのみ調査できる（測定を参照）。閾値測定を用いて有髄神経線維の興奮性を評価する実験的観察では、再生した節間の機能は確かに持続的に異常なままであり、再生した運動軸索は基電流の増加とクロナキシーの減少を示し、異常な活性膜特性と一致する変化を示している。[10]これらの研究により、髄鞘形成における活動依存性伝導ブロックは過分極、ならびに異常に増加したNa +電流、および高速K +整流子の利用可能性の増加によるものであることもさらに判明した。[10]以下は、最も広範にわたる神経障害のいくつかで観察された神経興奮性の変化、したがって強度-持続時間定数に関する知見である。
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上位および下位の運動系に影響を及ぼし、筋萎縮、反射亢進、線維束性収縮などの症状を呈し、これらはすべて軸索興奮性の増加を示唆している。[7]多くの研究で、K +コンダクタンスの異常な低下により軸索脱分極が起こり、軸索の過興奮と線維束性収縮の発生につながると結論付けられている。[6] [ 7]これらの研究で、ALS患者は対照群よりも強度持続時間定数が長く、レオベース値が低いことが示された。[6] [7]
別の研究では、患者における感覚基底値は年齢を合わせた対照群と差がないのに対し、運動基底値は有意に低いことが実証されている。[7] ALS では運動軸索の基底値が低く、強度持続時間定数が長いことが発見されたことから、ALS では運動ニューロンが異常に興奮しやすく、感覚ニューロンに近い性質を持つという結論に至った。[7 ]末梢神経内の軸索の喪失による神経の形状の変化が、基底値のこの変化の原因である可能性が高い。[7]現在のデータから論理的に導き出される結論は、 ALS 患者の運動軸索では、安静時の持続 Na +コンダクタンスが正常者よりも高いということである。 [7]
マチャド・ジョセフ病
マチャド・ジョセフ病（MJD）は、小脳失調、錐体路徴候、眼筋麻痺、多発神経障害を特徴とする三重反復性疾患である。[6] MJDでは筋痙攣が頻繁に起こるため、軸索の過剰興奮性がこの疾患の一因であると考えられてきた。 [6] [10]研究では、MJD患者の筋力持続時間定数は対照群よりも有意に長く、これはレオベースが有意に減少していることが実証されている。[6] [10]これらのデータは、 Na +チャネル遮断薬に関する知見と合わせて、MJDの痙攣は、軸索の再神経支配（長期の軸索変性の結果）中に制御されない可能性のある持続的なNa +チャネル伝導の増加によって引き起こされる可能性が高いことを示唆している。[6] [10]
糖尿病性多発神経障害
糖尿病性多発神経障害の特徴は、軸索損傷と脱髄損傷が組み合わさったもので、これは機械的な脱髄とチャネル/ポンプの機能不全から生じます。[6] 糖尿病患者は、通常の患者よりも筋力持続時間定数が著しく短く、レオベースがはるかに高いことが分かっています。[6]
遠位神経節における感覚伝導の測定により、糖尿病患者に顕著な欠陥が見られ、糖尿病患者では持続性 Na +チャネルの機能が低下していることが示唆されている。 [6]これらの実験により、予防薬の有効性に関する新たな道が開かれた。腓腹感覚線維におけるクロナキシーおよびレオベースを測定すると、糖尿病患者では興奮性がわずかに低下していることが明らかになった。これは、感覚線維の伝導速度およびクロナキシーの大幅な低下と、それに対応するレオベースの増加によって証明されている。 [6]これらの影響は、糖尿病患者の軸索における Na + -K + -ATPase 活性の低下によるもので、これにより Na +イオンが細胞内に蓄積し、それに続いて膜貫通 Na +勾配が低下する。[6]
シャルコー・マリー・トゥース病
シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は遺伝性 ニューロパシーの最も一般的な形態であり、さらに2つのタイプに分類されます。タイプ1：脱髄性、タイプ2：軸索性です。[6]これらの病変神経のクロナキシーと基底電流を測定すると、電気生理学的に、脱髄性（タイプI）CMTの患者は神経伝導速度が遅く、運動および感覚活動電位の振幅が低下することがよくあります。さらに、軸索性（タイプII）CMTは、シュワン細胞と軸索の相互作用の障害に起因する可能性があります。[6] [10]興奮性指標の変化は通常、普遍的で患者間でほとんど差がありません。これは、脱髄の拡散分布によるものであり、短い節間に関連するケーブル特性の変化を示唆している可能性があります。[10]
多巣性運動神経障害
多巣性運動神経障害（MMN）は、ほとんどが筋力低下、萎縮、筋線維束性収縮を特徴とするまれな臨床症例である。[6] MMNの重要な特徴は、筋力持続時間定数が著しく小さく、レオベースが著しく増加していることである。[6]両方の測定値は、静脈内免疫グロブリン療法後に正常化することが示されている。[6]
慢性炎症性脱髄性多発神経炎
慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）は免疫学的脱髄性多発神経炎である。[6] [10 ] 脱髄による傍結節容量の増加の結果として、患者は刺激閾値の上昇、強度持続時間定数の短縮、およびレオベースの増加を経験する。[6] [10]
参照
参考文献
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