脂質過酸化に対する同位体効果

運動同位体効果は、同じ元素のより重い同位体（例えば、水素の場合は重水素）を含む分子がより遅い速度で化学反応を起こすときに観察されます。重水素強化脂質は、脂質過酸化の連鎖反応を遅らせることで生細胞を保護するために使用できます。 ^[1]細胞膜と器官膜の脂質二重層には、細胞膜と器官膜の主要成分である多価不飽和脂肪酸（PUFA）が含まれています。PUFAの酸化を増加させるか、それらの置換能力を妨げるプロセスは、深刻な病気につながる可能性があります。したがって、脂質過酸化の連鎖反応を止める薬は、予防および治療の可能性を秘めています。

化学結合を形成する原子の質量は、結合の強さに影響します。同じ元素の異なる同位体が存在する場合、重い方が強い結合を形成します。結合が強いと結合開裂反応が遅くなり、物理化学でよく研究されている概念である運動同位体効果（KIE）につながります。 ^[2]これをサッカーの例で説明すると、2つの同一のサッカーボールのうち1つに空気を入れ、もう1つに水を入れた場合、地面の上では同じに見えますが、水を入れたボールを空気を入れたボールと同じ距離飛ばすには、より強いキックが必要になります。水素（H）の2つの安定同位体のうち、重水素（^{2 H）は陽子（ 1} H）の2倍の重さがあり、すべての安定（非放射性）原子の中で最も大きな運動同位体効果をもたらします。

KIE は、薬剤開発の別の文脈で適用されることもあり、薬剤の特性を好ましい/患者に優しい方法で調整します (重水素化薬剤)。薬剤として使用される小さな分子は、体にとって「異物」として認識され、生物の防御システムが反応を起こすことがよくあります。通常、薬物代謝では、薬物分子が酸化されて排出しやすい誘導体に変化し、薬剤の半減期が短くなります。この半減期は重水素化によって遅くなるため、薬物動態と薬力学が改善されます。

PUFA は、純粋に化学的で非酵素的な連鎖反応により、酸化ダメージを受けやすい傾向があります。PUFA は膜にしっかりとパッケージ化されているため、1 つの PUFA 分子が酸化されると、連鎖反応が急速に起こり、数百から数千の隣接する PUFA 分子が酸化されます。細胞膜と細胞小器官の膜には、ビタミン Eなどの抗酸化物質が少量含まれており、複雑なメカニズムを実行して酸化された PUFA を削除して置き換え、正常な膜機能を維持します。ただし、特定の疾患状態では、自然の PUFA 維持システムは、疾患に関連する酸化レベルの増加や修復レベルの低下に対処できません。PUFA 分子が酸化されると、不可逆的な損傷を受けるため、膜から除去して排泄する必要があります。

PUFA の酸化速度を低下させる方法の 1 つは、食事中の PUFA の一部を、天然 PUFA と同一の化学構造を持ちながら酸化に対してより耐性のある強化 PUFAに置き換えることです。 ^{[3]最も酸化されやすい}水素原子は、重水素原子に置き換えられます。この変更は、 D-PUFAの通常の生化学的特性に識別可能な影響を及ぼしません。人体内での分布は変化せず、通常の酵素触媒 PUFA 反応をすべて受け、すべての細胞膜および細胞小器官膜で正常に機能しますが、さまざまな膜内のこれらの D-PUFA のレベルが約 15～20% の濃度に達すると、通常の非重水素化 PUFA を含むすべての非酵素的鎖酸化が停止します。その結果、疾患状態によって引き起こされるような過剰な酸化ストレスや膜修復の低下に直面しても、細胞膜が安定化します。

PUFA や一部のアミノ酸など、いくつかの生体分子は人間が作ることができないため、食事から摂取する必要があります。これらの分子は「必須食事成分」と呼ばれ、タンパク質や細胞膜などのより大きな構造に組み込まれる構成要素として機能します。PUFA 膜成分は、正常および病的な代謝の一部として、活性酸素種(ROS)による損傷 (酸化) に対して特に脆弱です。薬物の異化酸化や DNA またはタンパク質への酸化損傷 (化学量論的に発生) とは異なり、PUFA の酸化は特に有害であり、非酵素脂質過酸化連鎖反応 (LPO) を介して進行します。これにより、単一の ROS 種が暴走する自動酸化プロセスを開始し、増殖するために追加の ROS を必要としません。^[4]

LPO は、PUFA が豊富なニューロン、ミトコンドリア、網膜の膜にある数百から数千の PUFA 残基を損傷する可能性があります。連鎖酸化は複数のステップを経て容赦なく進行し、脂質膜を破壊して反応性の高い毒性の二次生成物を生成し、タンパク質やDNAなどの多数の生体分子に不可逆的な損傷を与えます。このため、LPO は体内で発生する最も有害なプロセスの 1 つです。LPO は酵素によって制御されないため、進化は簡単な解決策を提供できなかった可能性があります。抗酸化物質は、脂質膜で達成可能な最大濃度が PUFA 濃度よりも桁違いに低いため (通常、二重層内の 2000 PUFA 残基あたり1トコフェロール部分)、初期の連鎖反応を効率的に阻止できません。多くのニューロン疾患と網膜疾患の原因に LPO があります。 ^[4]全体像を把握するために、脳は体重の 1.5～2% を占めますが、体全体のエネルギー出力の約 5 分の 1 を消費します。この20％の4分の1、つまり体全体のエネルギー消費量の5％は、神経膜の損傷した脂質をリサイクルするために脳によって使用されます。^[5]

D-PUFA を使用して LPO を阻害するという概念は、以下を含む多数の細胞および動物モデルでテストされています。

• パーキンソン病（マウスとラットのMPTPおよびα-Synモデル）^[6]
• ハンチントン病（マウス）^[7]
• アルツハイマー病（APP/PS1およびALDH2マウスモデル）^[8]
• 糖尿病網膜症（秋田マウス）
• 加齢黄斑変性（ラットの光照射、マウスの眼鉄過剰）
• アテローム性動脈硬化症（ライデンマウス）^[9]

D -PUFAは現在、いくつかのヒト適応症で臨床試験が行われています。^{[10] [11]}

一般的に、重水素多価不飽和脂肪酸（D-PUFA ）で強化された薬剤：

• 天然の必須 PUFA の重水素化形態であり、1 つの重要な特性を除いて天然 PUFA と同一です。D-PUFA は脂質過酸化に対して著しく耐性があります。
• 化学的に改変されたもの（新規化学物質）ですが、体内で「自然に」輸送、処理され、膜に組み込まれます。重水素はすべての人間の体内に自然に存在するため、¹ Hの代わりに² H が「通常の」水素サブタイプとして体内で認識されます。
• 新規の非抗酸化メカニズムにより、容易に達成可能な低いレベルで連鎖反応を阻止し、明らかな毒性関連の副作用はありません。
• 経口投与されます。PUFAは必須栄養素であるため、投与されたD-PUFA薬は体内に積極的に取り込まれ、数週間で治療レベルに達します。^[12]
• 脂質過酸化を阻害することにより、フェロトーシスなどの重要な経路を好ましい方向に調節する。 ^[13]

• ユーリー・ビゲライゼン・マイヤー方程式