タンパク質の毒性

タンパク質毒性は、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどのタンパク質代謝老廃物の蓄積による影響です。タンパク質毒性には、尿素サイクル障害、遺伝子変異、タンパク質の過剰摂取、慢性腎臓病や急性腎障害などの腎機能不全など、多くの原因があります。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}タンパク質毒性の症状には、原因不明の嘔吐や食欲不振などがあります。治療されないタンパク質毒性は、けいれん、脳症、さらなる腎臓障害、さらには死に至るなどの深刻な合併症を引き起こす可能性があります。 ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]}

タンパク質中毒の一種である「タンパク質中毒」または「ウサギ飢餓」は、北極探検家のヴィルヒャルムル・ステファンソンによって、ウサギなどの脂肪の少ない動物を食べて、十分な脂肪や炭水化物を摂取せずに長期間生存した場合に起こると説明されました。この急性栄養失調は、十分な食物摂取にもかかわらず、カロリー不足ではなく、食事中のタンパク質の割合が非常に高いことが原因で起こります。^{[ 7 ] [ 8 ]}

タンパク質毒性は、タンパク質代謝老廃物が体内に蓄積すると発生します。タンパク質代謝の過程で、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどの窒素性老廃物が生成されます。これらの化合物は人体では利用されず、通常は腎臓から排泄されます。^{[ 9 ]}しかし、腎不全などの状態により、機能が低下した腎臓はこれらの代謝老廃物を排泄できず、体内に蓄積して毒性を引き起こします。タンパク質毒性の原因は多数ありますが、この状態は、タンパク質が豊富な食事、特に動物性タンパク質を摂取する慢性腎臓病患者に最も多く見られます。動物性タンパク質は急速に消化・代謝され、高濃度のタンパク質代謝老廃物が血流中に急速に放出されます。^{[ 10 ] [ 11 ]}

タンパク質の毒性は、高タンパク質摂取、タンパク質老廃物の蓄積につながる病理学的障害、タンパク質の非効率的な代謝、またはタンパク質分解によるアミノ酸のオリゴマー化など、神経変性疾患において重要な役割を果たします。タンパク質がよく知られている神経変性疾患を引き起こすメカニズムには、転写機能不全、伝播、病理学的細胞質内封入体、ミトコンドリアおよびストレス顆粒の機能不全が含まれます。^{[ 4 ]}

タンパク質代謝の老廃物の一つであるアンモニアは、特に脳にとって非常に有害であり、血液脳関門を通過して認知障害から死に至るまで、さまざまな神経機能障害を引き起こします。脳には、この老廃物の存在に対抗するメカニズムがあります。脳の機能障害に関与するメカニズムの一つは、アストロサイトが重要な役割を果たすアストロサイトのカリウム緩衝機能の障害です。しかし、アンモニアが通過する量が増えると、システムが飽和状態になり、アストロサイトの腫脹と脳浮腫を引き起こします。^{[ 12 ]}

尿素は、ヒトのタンパク質代謝から生じるもう一つの老廃物です。しかし、尿素は、成長と生命に不可欠な窒素源として体内で利用されます。尿素サイクルにおける最も重要な障害は遺伝性であり、酵素や輸送体の欠陥により尿酸の再吸収が阻害され、その結果、毒性のあるアンモニア濃度が上昇します。^{[ 13 ]}

タンパク質の摂取量が多いと、タンパク質の老廃物が多くなり、これは老廃物代謝物の高レベルが問題となるため、タンパク質中毒とは異なります。通常、タンパク質の摂取量が食事の3分の1を超えると、このような状況が発生します。肝臓には限界があり、タンパク質を脱アミノ化できないため、体内の窒素が増加します。尿素の排泄速度は、尿素の生成速度に追いつきません。アミノ酸の異化作用により、毒性レベルのアンモニアが発生する可能性があります。さらに、消化管がタンパク質からアミノ酸を吸収できる速度には限界があります。^{[ 14 ]}

尿酸はタンパク質代謝由来の老廃物ではありませんが、高タンパク質食には核酸の相対的な割合が高く含まれることがよくあります。核酸には2種類ありますが、プリン体（もう1つはピリミジン体で、こちらは問題ありません）は、過剰になるとヒトの体内で尿酸に代謝され、主に痛風などの問題を引き起こす可能性があります。

腎臓は尿酸の再吸収と排泄において重要な役割を果たしています。ネフロンの頂端側と基底側表面に存在する特定の輸送体が尿酸血清レベルを調節しています。尿酸は他の窒素誘導体ほど毒性は強くありません。低濃度では血液中で抗酸化作用を発揮します。腎機能が低下した人は尿酸の排泄量が少なくなり、さらなる腎障害、心血管疾患、糖尿病、痛風など、いくつかの疾患につながります。^{[ 15 ]}

クレアチニンはタンパク質毒性の直接的な指標ではないかもしれないが、高濃度のタンパク質老廃物にさらされた腎臓の過労によりクレアチニンが増加する可能性があることを述べておくことは重要である。また、血清クレアチニン値が高いことは、腎疾患による腎濾過率の低下、筋肉分解の結果としての副産物の増加、または高タンパク質摂取を示している可能性がある。^{[ 16 ]}

高タンパク食は、腎臓病患者にとって健康上の懸念事項です。主な懸念事項は、高タンパク摂取がさらなる腎臓障害を促進し、タンパク質毒性につながる可能性があることです。タンパク質摂取量の増加によって誘発される生理学的変化、例えば糸球体圧の上昇や過剰濾過などは、すでに損傷している腎臓にさらなる負担をかけます。この負担により、タンパク質が適切に代謝されず、結果として毒性を引き起こす可能性があります。高タンパク食は、腎臓病患者に合併症を引き起こす可能性があり、病気の進行と関連付けられています。有名な看護師健康調査では、腎臓病と診断された人々の動物性タンパク質の食事摂取量の増加と腎機能の低下との間に相関関係が見られました。^{[ 17 ]}この関連性は、推奨量を超える総タンパク質摂取量が腎臓病を加速させ、病気の人においてタンパク質毒性のリスクにつながる可能性があることを示唆しています。このため、タンパク尿を伴う腎臓病患者には、食事中のタンパク質制限が一般的な治療法となっています。タンパク質制限食を摂っている人は、腎疾患の進行速度が遅いことが示されている。^{[ 18 ]}

しかし、いくつかの研究では、高タンパク質摂取によるタンパク質毒性が健康な人の腎機能に悪影響を及ぼすという証拠は見つかっていない。^{[ 19 ]}タンパク質摂取の推奨量を定期的に超える食事は、腎臓の糸球体濾過率の増加につながり、体内のホルモン系にも影響を与えることがわかっている。これらの生理的影響が腎疾患のある人には有害であることはよく知られているが、これらの反応が健康で腎機能が十分な人には有害であるとは研究でわかっていない。腎機能が健康な人では、腎臓はタンパク質代謝の副産物を排泄するために継続的に働き、タンパク質毒性の発生を防いでいる。食事性タンパク質の摂取量が増加すると、腎臓は能力を高めて働き、尿素をより多く生成し、その後体外に排泄することで、体内の恒常性を維持する。一部の研究者は、この老廃物の生成と排泄の増加が腎臓への負担を増大させると提唱しているが、他の研究ではこれを支持していない。^{[ 17 ]}現在のところ、食事中のタンパク質摂取量の増加に応じて起こる腎機能の変化は、体が恒常性を維持するために用いる正常な適応システムの一部であるという証拠がある。腎臓が正常に機能している健康な人であれば、食事中のタンパク質摂取量の増加がタンパク質毒性や腎機能低下につながることを心配する必要はない。

慢性腎不全に伴うタンパク質毒性やその他の代謝障害は、動脈硬化、貧血、栄養失調、副甲状腺機能亢進症などのより全身的な合併症と関連していることが示されている。^{[ 20 ]}

原因不明の嘔吐と食欲不振は、タンパク質中毒の兆候です。これらの症状に加えて、呼気からアンモニア臭がする場合は、腎不全の発症が考えられます。透析を受けていない腎臓病患者は、タンパク質の過剰摂取は病状を悪化させ、死に至る可能性もあるため、可能な限りタンパク質の摂取を避けるよう勧められます。これらの問題のほとんどは、タンパク質代謝によって生じる未濾過の毒素や老廃物の蓄積に起因します。

腎臓の機能は、腎臓内のネフロン（ろ過器官）が徐々に失われるため、加齢とともに自然に低下します。

慢性腎臓病の一般的な原因には、糖尿病、心臓病、長期にわたる未治療の高血圧^{[ 21 ]}、イブプロフェン、アスピリン、パラセタモールなどの鎮痛剤の乱用^{[ 22 ]}などがあります。多発性嚢胞腎などの腎臓病は遺伝的性質を持つ場合があり、個人の加齢とともに進行します^{[ 23 ] 。}

体内の正常な状態では、アンモニア、尿素、尿酸、クレアチニンはタンパク質代謝によって生成され、尿として腎臓から排泄されます。これらの副産物が体から適切に排泄されない場合、蓄積して非常に毒性が高くなります。タンパク質の摂取は、これらの老廃物の主な発生源です。タンパク質を多く含む食事を摂り、老廃物を適切に排泄できない腎不全の人では、これらの老廃物が蓄積する可能性があります。^{[ 24 ]}

血中尿素窒素（BUN）検査は、血液中の尿素窒素の量を測定する検査です。血中尿素濃度の上昇（尿毒症）は、通常、腎臓の損傷により、体からの尿素の排泄が不十分であることを示す指標です。^{[ 24 ]} BUN値の上昇は、腎臓病、腎結石、うっ血性心不全、発熱、消化管出血などが原因で起こることがあります。また、妊婦やタンパク質を主食とする人でもBUN値が上昇することがあります。^{[ 25 ]}

血中クレアチニン値の上昇は、腎臓の損傷や、タンパク質老廃物を適切に排泄できないことの兆候である可能性もある。

腎臓病または腎不全の確定診断は、クレアチニンと尿素（BUN）の濃度を測定する血液検査によって行われることが多い。^{[ 25 ]}クレアチニン血液検査とBUN検査は、診断のために他の血液検査パネルと併せて行われるのが一般的である。^{[ 26 ]}

タンパク質毒性の治療選択肢には、血液透析や血液濾過などの腎代替療法が含まれる。^{[ 27 ]}

低タンパク質の食事、ナトリウム摂取量の削減、運動などの生活習慣の改善も、治療計画の一部として取り入れることができます。

症状に応じて薬が処方される場合もあります。腎臓病に処方される一般的な薬には、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）などの高血圧治療薬があり、これらは腎臓を保護することがわかっています。^{[ 28 ]}老廃物の排泄や体液貯留を促進するために利尿薬が処方される場合もあります。

腎臓移植手術は、生体ドナーまたは死体ドナーからレシピエントに健康な腎臓を提供する別の治療選択肢である。^{[ 27 ]}

体内にタンパク質代謝産物が蓄積すると、痛風、尿毒症、急性腎不全、発作、脳症、そして死に至るなど、様々な疾患や深刻な合併症を引き起こす可能性があります。尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンといったこれらのタンパク質代謝産物は、人体が正常に機能するために体外に排出されなければならない化合物です。

尿酸が蓄積して血液中の尿酸値が高くなる状態を、高尿酸血症といいます。長期間続く高尿酸血症は、関節内または関節周辺に尿酸ナトリウム結晶が沈着し、痛風と呼ばれる関節炎を引き起こすことがあります。^{[ 29 ]}

体内で尿素を排出できない場合、尿素血症と呼ばれる深刻な病状を引き起こす可能性があります。尿素血症とは、血液中の尿素濃度が高い状態です。尿素血症の症状には、吐き気、嘔吐、疲労、食欲不振、体重減少、精神状態の変化などがあります。治療せずに放置すると、尿素血症は発作、昏睡、心停止、死に至る可能性があります。^{[ 30 ] [ 31 ]}

タンパク質中毒など、体がアンモニアを処理または除去できない場合、血流中にアンモニアが蓄積し、高アンモニア血症と​​呼ばれる状態を引き起こします。血中アンモニア濃度の上昇の症状には、筋力低下や疲労などがあります。治療せずに放置すると、アンモニアは血液脳関門を通過して脳組織に影響を与え、記憶障害、発作、錯乱、せん妄、過度の眠気、見当識障害、脳浮腫、頭蓋内圧亢進、昏睡、さらには死に至るなど、さまざまな神経精神症状や神経学的症状を引き起こす可能性があります。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

タンパク質毒性の発生率は、タンパク質毒性を引き起こす原因が数多く存在するため、正確に定量化することはできない。

慢性腎臓病（CKD）または末期腎不全（ESRD）の結果として、多くの人がタンパク質毒性を患っています。米国における 1988 年～ 2016 年までの CKD（全ステージ）の有病率は、年間約 14.2% で比較的安定しています。^{[ 35 ]} ESRD の治療を受けた人の有病率は、2007 年の 100 万人あたり 1927 人から 2018 年の 100 万人あたり約 2284 人へと増加しています。治療を受けた ESRD の有病率は年齢とともに増加し、女性よりも男性に多く、他のどの人種グループよりもハワイ先住民と太平洋諸島民に多く見られます。^{[ 36 ]}しかし、タンパク質代謝産物の蓄積を引き起こす疾患を持つ人は、通常、症状が現れる前に血液透析を開始するため、タンパク質毒性の有病率を定量化することは困難です。^{[ 37 ]}

尿素サイクル障害は、タンパク質代謝産物、特にアンモニアの毒性蓄積も引き起こします。2013年現在、米国では尿素サイクル障害の発生率は出生31,000件につき1件と推定されており、年間約113件の新規症例が発生しています。^{[ 38 ]}

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