パーソナライズされた腫瘍ゲノム学

パーソナライズド オンコゲノミクス( POG ) は、全ゲノム解析を使用してパーソナライズされた臨床治療の決定を行うことに焦点を当てた腫瘍学およびゲノミクスの分野です。 ^{[1] [2]このプログラムは、ブリティッシュ コロンビア州の}BC がん庁で考案され、現在は Marco Marra と Janessa Laskin が主導しています。^[3]ゲノム不安定性は、がんの根本的な特徴の 1 つとして特定されています。がん細胞の遺伝的多様性は、がん細胞が微小環境で生存し、最終的に転移するのに役立つ、がんの他の複数の特徴的な機能を促進します。腫瘍の顕著なゲノム異質性により、研究者は各個人のがんを評価して、が​​んの増殖を阻止できる標的療法を特定するアプローチを開発しました。これらの「ドライバー」と、これらの経路を阻止するために使用される対応する薬剤を特定することは、がん治療において重要です。^[2]

現在、がん細胞のゲノム構造の変異や異常を認識するオンコゲノミクスデータベースを使用すると、DNA、RNA、タンパク質分析を使用してこれらの変化を評価し、がんの増殖の要因を特定できます。^{[4] [5]}がん細胞内の遺伝情報を解読することで、研究者は腫瘍の増殖を促進する要因を理解し、それを止めるための戦略を開発するのに役立つ情報を収集します。理想的には、がん細胞の異常な細胞経路と特定のがん表現型を促進する遺伝パターンに関する洞察を提供できる、すべての体細胞がん変異のカタログが将来作成されるでしょう。この情報は、治療抵抗性のがん患者に効果的な個別化治療オプションを開発するのに役立ち、理想的には従来の化学療法に関連する毒性を防ぐことができます。

患者の腫瘍と正常組織を比較するという新しいアプローチは、2010年に治療前後の舌腺癌の遺伝的進化を評価する際に初めて特定されました。^[6]この研究は、これらの腫瘍の遺伝情報が癌の治療選択肢に影響を及ぼす可能性があるという証拠を示しました。腫瘍のドライバー変異がRET癌遺伝子であると特定された後、患者はRET阻害剤（スニチニブ）を投与され、これにより4か月間病状が安定しました。^[6] 2回目のRET阻害剤（ソラフェニブとスリンダク）投与により、癌が再び進行する前にさらに3か月間病状が安定しました。^[6]再発性転移で観察された変異と増幅は、RET阻害剤に対する耐性と一致することが確認されました。^[6] RET阻害剤による治療後の腺癌の進化は、個別化癌治療の可能性を実証しました。このアプローチはその後、他のがん種でもうまく再現され、BCがん庁のパーソナライズド・オンコゲノミクス・プログラムの形成につながりました。このプログラムでは現在までに、不治の病を患う成人がん患者570人以上を分析しており、2020年に画期的な研究として発表されました。^[7]

2020年のNature誌に掲載された最初の570人の「POG」患者^{[7]のゲノムおよびトランスクリプトーム配列データセットは、研究EGAS00001001159の一環として}、欧州ゲノムフェノムアーカイブ（EGA、http://www.ebi.ac.uk/ega/）に寄託されています。OncoTree分類（http://oncotree.mskcc.org）によって整理されたPOGプログラムの腫瘍サンプルからの変異、コピー変化、発現に関するデータは、https://www.personalizedoncogenomics.org/cbioportal/からもアクセスできます。完全な小変異カタログと遺伝子発現TPMは、http://bcgsc.ca/downloads/POG570/からダウンロードできます。

OMICS テクノロジーは、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームの特性を評価し、偏りのない調査を行うのに役立つハイスループット手法です。

ゲノムとは、生物のDNA配列の完全な集合であり、細胞プロセスの指示が含まれています。人間の二倍体細胞では、核内に60億のDNA塩基対のゲノムが存在します。すべての癌の発生は、単一の細胞がDNA配列に十分な有害な変化を蓄積し、制御不能に増殖することから始まります。その後、起源細胞の急速に成長する子孫が周囲の組織を侵略し、他の組織に移動します。^[8]

典型的な腫瘍では、数十の体細胞変異がタンパク質の正常な機能を阻害している可能性があります。体細胞変異の大部分は不安定な癌ゲノムの単なる副産物であり、腫瘍細胞の増殖を促進しません。通常、腫瘍サンプルのすべての体細胞変異の中には、癌細胞の成長に利点を与える変異であるドライバー変異が2〜8個見つかります。^{[9]ドライバー変異は、癌の}診断および予後バイオマーカーとして機能するため、治療に影響を及ぼす可能性があります。^[10]たとえば、キナーゼ阻害剤は、キナーゼのドライバー変異に関連する腫瘍を治療できます。アキシチニブ、ゲフィチニブ、ダブラフェニブは、それぞれ成人急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、および悪性黒色腫の治療に使用されます。^[11]

がんは無数の遺伝子変異や変異の組み合わせから発生する可能性があるため、人類の遺伝的多様性を考えると、すべてのがんに適した治療法を開発するのは困難です。個人のがんに最も適した遺伝子治療を提供および開発するために、パーソナライズされた腫瘍ゲノム学が開発されました。がん患者のゲノムを配列決定することで、臨床科学者は、その患者で特に変異している遺伝子/ゲノム部分をよりよく理解し、パーソナライズされた治療計画を実施できる可能性があります。

次世代シーケンシングの登場により、ゲノムワイドなシーケンシング解析がより利用しやすくなり、各患者のがんの遺伝学を徹底的に理解できるようになりました。腫瘍生検からの遺伝物質は、全エクソームシーケンシング(WES) と全ゲノムシーケンシング(WGS) という 2 つのゲノムワイドなアプローチで解析できます。科学者は、これらの広範な配列データを解析するツールを開発することで、がんを含む疾患が遺伝子や一塩基多型(SNP) やコピー数変異(CNV)などの遺伝子間変異によってどのように引き起こされるかを理解し始めています。

WESよりも高価ではあるが、全ゲノムシークエンシングにより、臨床科学者は、一塩基変異（SNV）、SNP、CNVを含むゲノムの変化によってがんがどのように引き起こされるかを理解することができる。^{[12] WESは}エクソーム（ゲノムの既知のコーディング領域の集合）のみをサンプリングするため、ゲノムの非コーディング領域の変化はWESでは検出されない。非翻訳領域、イントロン、プロモーター、調節要素、非コーディング機能性RNA、反復領域、ミトコンドリアゲノムなどの非コーディング領域はヒトゲノムの98%を占めており、ほとんどの領域の機能は未解明のままである。^[13]これらの方法は短い変異を見つけるのに有用であるが、シークエンシング技術の読み取り長によって制限され、大きなインデルや構造変異を検出することができない。

WESでは非コード領域の変異は発見されないものの、どちらのアプローチも、特定の患者でがんを引き起こすことが知られているすべての変異を特定し、低頻度でまれな病原性（疾患を引き起こす）変異を特定するのに役立っています。^[14]しかし、ゲノムの大部分が十分に理解されておらず、新しい変異がまだ発見されているため、臨床的意義（すべての変異が有害ではないため、変異が疾患を引き起こすかどうか）についてゲノム内のすべての遺伝的変異を分析するという課題が残っています。

WES/WGSデータを解釈するために考えられるすべてのゲノム変異の病原性をよりよく理解するため、研究者らは多くの腫瘍ゲノムにわたるゲノムワイドなシーケンスデータを体系的に研究している。全エクソームシーケンスは、がんゲノムアトラス（TCGA）や国際がんゲノムコンソーシアム（ICGC）などの国際的ながんゲノム研究プログラムで使用されている従来のデータである。^{[15] [16]}これらの研究により、あらゆる種類のヒト腫瘍のWESデータが蓄積され、臨床科学者のためのオープンリソースとなっている。50,000を超える腫瘍ゲノムを体系的に分析することで、新しいがん遺伝子と経路が解明され、製薬会社に新たな追求の道が開かれた。研究者らはまた、積極的な予防措置に関する公衆教育に役立つ可能性のある、さまざまな種類のがんに関する一般的な傾向を発見した。たとえば、コーディング領域の体細胞変異は、小児腫瘍や白血病よりも、発がん物質にさらされたがんで多く見られる。これらの体系的な研究はコーディング領域に関する広範な変異データを提供しているが、非コーディング領域の体細胞変異に関する情報は限られている。^{[16] [17]}研究者たちは、がんがゲノムの非コーディング領域の変異によって引き起こされる可能性があることに最近気づき始めたばかりである。 2018年に、Zhangと同僚は930の腫瘍全ゲノムを関連するトランスクリプトーム（mRNA転写産物のコレクション）とともに解析し、193の非コーディング配列の変異が正常な遺伝子発現を阻害することを示した。^[17]注目すべきことに、彼らは、DAAM1発現が腫瘍内で浸潤性細胞移動を開始するDAAM1、MTG2、およびHYI転写に影響を及ぼしている非コーディング変異を繰り返し発見した。 ^[17]腫瘍の88％でコア体細胞遺伝子発現ネットワークに欠陥があるため、Zhangらは、非コーディング変異ががんに広範囲にわたる影響を及ぼしている可能性があると示唆した。^[17]シーケンシングのコストが下がり、シーケンシング解析パイプラインが最適化されるにつれて、研究者はWGSを用いて癌ゲノムの知識を拡大することを目指しています。とはいえ、WESの結果がより早く得られるようになるため、今後数年間はWESが臨床診断に有効であり続ける可能性があります。

悪性転移癌に対する治療法は、従来の治療法に対する反応率が低いのが一般的です。この新しいアプローチでは、発癌因子の分析を行い、個々の腫瘍の固有の分子シグネチャを特定します。^[18]ほとんどの癌では、複数の経路が変化して病気の成長と進行につながります。経路は人によって異なり、同じ人でも病気の部位によって異なる場合があります。これらの経路は、進行を止めるために試みられるさまざまな治療法に応じて進化する可能性もあります。^[19]

POGs プログラム^{[20]では、患者の}転移性腫瘍から生検を行い、DNA と RNA の両方の配列を解析し、患者のがんの原因を調査して、適切な時期に適切な患者に適切な薬を選択するよう努めます。がんの進行を促進する特定の遺伝子異常を認識することで、これらの異常を標的とする非従来型の治療オプションを選択できます。^[1]このアプローチにより、複数の臨床医が協力して悪性疾患に取り組むことができます。腫瘍から収集された遺伝情報は、医療専門家が治療戦略に関する合理的な臨床決定を下すのに役立ちます。これらの戦略は、腫瘍の成長を標的にしたり、患者が参加できる可能性のある臨床試験を特定したり、より効果的で毒性の少ない薬のオプションを見つけたりするために使用できます。^[1]

このアプローチは、慢性骨髄性白血病（CML）の治療に一般的に使用される薬剤を用いて、少数の癌のサブグループを治療することに成功しています。イマチニブは、 CML症例の95％以上に現れるBCR-ABL 転座を標的とします。 ^[21]この薬剤のCML治療における成功は、個別化治療オプションと標的となる分子経路の特定の重要性を浮き彫りにしました。^[21]イマチニブは現在、この癌種における遺伝子変異を特定した後、一部の胃癌の治療にも使用されています。^[22]他の治療に使用されている現在の治療オプションを再利用することで、特性の類似性により癌の進行を止めることができます。

POGs プログラムの成功は、35 歳の再発性乳がん患者における新しい遺伝子変異の特定によって強調されています。ズーリ・スクリベンスは、BC がん機関の POGs プログラムに登録され、腫瘍の変異に基づいてパーソナライズされた新しい治療法の考案に協力しました。^[23]彼女の腫瘍ゲノム配列解析の結果から、標準的な化学療法薬とともに、 2 型糖尿病の治療に最も一般的に使用される薬が彼女の再発の治療薬として選択されました。これらの薬の併用により、ズーリのがんはすぐに寛解状態に戻りました。^[23]

将来的には、このパーソナライズされた腫瘍ゲノム学アプローチの使用が、各個人の癌治療の第一歩となるかもしれません。各個人の癌から抽出できる遺伝情報は膨大です。ゲノムデータは、各個人の癌に関する貴重な情報を提供し、医療専門家による臨床上の意思決定の指針となります。

POG の採用を妨げている課題は複数あります。最大の課題は、がんの成長を促進する遺伝的要因の特定です。^[18]これらの「ドライバー」は、対策を講じる前に理解する必要があります。^[18]遺伝子検査のコストは大幅に低下しましたが、^[24]結果は、科学者がまだ完全には理解していない膨大な量の遺伝情報を提供します。がんの成長のこれらの「ドライバー」を理解することで、それらを標的とした適切な薬剤の選択が可能になります。^[18]これまでに特定されたドライバーはほんの一部であり、がんの多くの特性を明らかにするにはさらなる研究が必要です。^[18]

がん細胞は、1つの細胞内で何千もの遺伝子変化が起きていることで知られています。これらの遺伝子変化を標的とするには、どの変化が推進力で、どの変化が「乗客」であるかを特定するための膨大な研究が必要です。^[18]これらの乗客は、がんの成長に直接関係するわけではありません。残念ながら、がん細胞内で発生し、成長を促進する可能性のあるすべての遺伝子変化に対する薬は現在ありません。さらなる研究により、これらの遺伝子変化を標的とするより多くの薬が開発され、特定されるでしょう。

POGのもう一つの課題は、薬物治療に対する耐性を克服するための新しい方法を見つけることです。^[25]遺伝子変異を含む癌を標的とするために使用されるいくつかの薬は、持続的な効果をもたらすことができません。^{[26] [27]}患者は薬から短期的または長期的な効果を経験するかもしれませんが、癌は常に進化しているため、多くの場合、薬に適応して生き残ることができるようにさらに多くの遺伝子変化が発生します。この薬剤耐性により、以前は効果的だった治療にもかかわらず、癌が再発します。これは癌治療における大きな課題となっています。

POGやその他の新しいがん治療は、一般的に、以前の薬物療法が効かなかった進行がんの患者を対象に試験されます。時間の経過とともに、がんは進行し、個人が受けた以前の治療に基づいて進化します。^[28]これらのがんは、薬剤耐性メカニズムのために治療が非常に困難です。これらの新しい薬は、がんが耐性を発達させる時間を与えないように、はるかに早い段階で個人で試験する必要があるという認識が広まっています。前述のように、液体生検の開発は、患者に適切なタイミングで適切な薬を提供するのに役立ちます。^[29]臨床医が臨床上の意思決定に影響を与えるのに役立つ非侵襲的な方法は、将来の新しい臨床試験の基礎となる可能性があります。

このアプローチをすべてのがんセンターで実施できるかどうかは、あらゆる個別化プログラムにおける最大の課題の 1 つです。すべての病院とがんセンターが各個人のゲノムを研究するために必要な技術を所有できるようになるまで、このアプローチが採用される可能性は低いでしょう。上記のテストの多くが一般的に使用されるようになる前に、研究者は、これらのテストが治療オプションの指針となる際にメリットをもたらすことができるかどうか、またこのアプローチが最終的に患者の生存率を高め、がんの再発を防ぐかどうかを実証する必要があります。