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ミトコンドリア型ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ2（PCK2、PEPCK-M）は、ヒトでは14番染色体のPCK2遺伝子によってコードされるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PCK、PEPCK）のアイソザイムです。この遺伝子は、グアノシン三リン酸（GTP）の存在下でオキサロ酢酸（OAA）をホスホエノールピルビン酸（PEP）に変換する反応を触媒するミトコンドリア酵素をコードしています。このタンパク質の細胞質型は別の遺伝子によってコードされており、肝臓における糖新生の主要酵素です。選択的スプライシング転写バリアントが報告されています。[RefSeq提供、2014年4月] [ 5 ]
PCK2遺伝子はPCKのミトコンドリア型をコードしており、DNA配列ではPCK1と68%の相同性があり、アミノ酸配列ではコードされている細胞質型PCK1と70%の相同性がある。[ 6 ] [ 7 ]さらに、PCK2はPCK1と構造的な相同性があり、これらの遺伝子が共通の祖先遺伝子から生じたことを示している。[ 6 ]それにもかかわらず、両方の遺伝子は10個のエクソンと9個のイントロンを持っているが、イントロンのサイズは2kb程度異なり、 PCK2の最大のイントロンは2.5kbに及ぶ。全体として、 PCK2遺伝子の全長は約10kbに及ぶ。もう1つの違いは、PCK1には存在しないAlu配列がイントロンに存在することである。[ 6 ] PCK2はN末端に18残基のミトコンドリア標的配列も持っている。[ 7 ]転写開始部位の上流 1819 bp には、 5 つのGC ボックスと 3 つのCCAAT ボックスを含む潜在的な調節エレメントが存在する。[ 8 ]さらに、PCK2 の近位プロモーター領域には、 ATF4に結合する2 つの推定ATF / CRE配列が含まれている。[ 9 ]
PCK2はPCKとして、糖新生の律速段階としてOAAからPEPへのGTP駆動変換を触媒します。この変換段階は、ミトコンドリア内の解糖系とTCAサイクルの中間体間の橋渡しとして機能します。 [ 6 ] [ 9 ]膵臓β細胞では、PCK2はスクシニルCoAシンターゼ反応から生成されたGTPをリサイクルすることで、グルコース刺激によるインスリン分泌を調節します。これによりTCAサイクルが駆動され、PEPがピルビン酸に変換され、クエン酸シンターゼ反応のためのアセチルCoAになります。[ 9 ] PEPの上流およびグルコース-6-リン酸（G6P）の下流にある解糖系の反応のほぼすべてが可逆的であるため、PCK2を介したPEPの合成は、セリン合成、グリセロール合成、ヌクレオチド合成などの複数の生合成プロセスを促進する可能性があります。[ 10 ]特に、PCK2は乳酸由来のOAAを優先的に変換するため、低グルコース条件下でも生合成を促進できる。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]その結果、PCK2活性はストレス時の細胞増殖と生存に寄与する。[ 9 ]
PCK1は主に肝臓と腎臓で発現するのに対し、PCK2は白血球やニューロンなどの様々な細胞型、および膵臓、脳、心臓などの非糖新生組織で普遍的に発現する。さらに、PCK1の発現は糖新生に関与するホルモンや栄養素によって調節されるのに対し、PCK2は構成的に発現する。これらの違いは、PCK2が非糖新生機能も果たす可能性があることを示唆している。[ 6 ] [ 9 ]
PCK2は肺がんを含むいくつかの癌と関連しており、その糖新生機能を介して腫瘍形成を促進します。 [ 9 ] [ 10 ]低グルコース環境では、小胞体へのストレスによりATF4が上方制御され、それがPCK2を上方制御します。[ 9 ] PCK2は細胞が代替カタプレロティック経路を利用してTCAサイクル中間体を解糖中間体に変換することを可能にするため、PCK2活性はグルコースレベルの低下に直面した腫瘍細胞の生存を高めることができます。[ 9 ] [ 10 ]
PCK2の糖新生機能により、PCK2欠損はグルコース恒常性を阻害し、低血糖を引き起こすと予想される。しかし、2例が報告されているものの、その後の研究ではPCK2欠損が主な原因ではなかった可能性が示唆されている。[ 7 ] [ 11 ]
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ §1 ]
