基本的な構造と命名法 現在までに、P2Xサブユニットをコードする7つの異なる遺伝子が同定されており、薬理学的特性に基づいてP2X 1 からP2X 7 と命名されている。[ 3 ] [ 13 ]
P2X受容体のタンパク質は配列が非常に類似している（35%以上の同一性）が、サブユニットあたり380～1000個のアミノ酸残基を持ち、その長さは様々である。サブユニットはすべて共通のトポロジーを持ち、2つの膜貫通ドメイン （1つはN末端から約30～50残基、もう1つは320～340残基付近）、大きな細胞外ループ、細胞内カルボキシル 末端およびアミノ 末端を持つ（図1）[ 3 ]。 プロテインキナーゼC リン酸化のコンセンサス部位があり、P2Xサブユニットのリン酸化状態が受容体機能に関与している可能性がある。[ 14 ] [ 15 ]
一般的に、ほとんどのサブユニットは機能的なホモマー またはヘテロマー 受容体を形成できます。[ 16 ] 1 サブユニットのみで構成されるホモマー P2X 受容体は P2X 1受容体と呼ばれ、P2X 2 および P2X 3 サブユニットを含むヘテロマー受容体は P2X 2/3 受容体と呼ばれます。一般的な合意では、P2X 6 は機能的なホモマー受容体を形成できず、P2X 7 は機能的なヘテロマー受容体を形成できません。[ 17 ] [ 18 ]
トポロジー的には、 (a)細胞内に局在するN末端と C末端、(b)2つの推定膜貫通セグメント 、(c)大きな細胞外ループドメイン、(d)多くの保存された細胞外システイル残基を持つ点で、上皮Na+チャネルタンパク質に類似している。P2X受容体チャネルは小さな一価陽イオンを輸送するが、一部はCa2 + も輸送する。[ 19 ]
初期の分子生物学的および機能的研究からの証拠は、機能的な P2X 受容体タンパク質が三量体 であり、3 つのペプチドサブユニット がイオン透過性チャネル孔の周囲に配置されていることを強く示唆している。[ 20 ] この見解は最近、ゼブラフィッシュ P2X 4 受容体の三次元構造を解明するためにX 線結晶構造 解析を使用することで確認された[ 21 ] ゲーティング に関与していることを示している。[ 22 ]
P2X受容体の構造と機能の関係は、部位特異的変異誘発 やキメラチャネル を用いた研究でかなり詳しく調べられており、ATP結合、イオン透過、細孔拡張、脱感作の調節に関与する重要なタンパク質ドメインが特定されている。[ 23 ] [ 24 ]
薬理学 特定の P2X 受容体の薬理作用は、そのサブユニット構成によって大きく左右されます。[ 13 ] ピリドキサルリン酸-6-アゾフェニル-2',4'-ジスルホン酸 (PPADS) やスラミン などの拮抗薬に対して異なる感受性を示します。[ 3 ] 2 、P2X 4 、ヒト P2X 5 、および P2X 7 ) が、ATP に応答して複数の開状態を示し、 N- メチル-D- グルカミン+ ) などの大きな有機イオンや ヨウ化プロピジウム (YO-PRO-1)などのヌクレオチド結合色素の透過性が時間依存的に増加するという点です。この透過性の変化がP2X受容体チャネルの孔自体の拡大によるものか、あるいは別のイオン透過性孔の開口によるものかは、現在も研究が続けられている。[ 3 ]
アロステリック調節 P2X受容体のATPに対する感受性は、細胞外pHの変化や重金属（亜鉛やカドミウムなど）の存在によって大きく調節される。例えば、細胞外pHが7未満の場合、P2X 1 、P2X 3 、P2X 4受容体のATP感受性は減弱するが、P2X 2 のATP感受性は著しく増加する。一方、亜鉛はP2X 2 、P2X 3 、P2X 4 を介したATPゲート電流を増強し、P2X 1 を介した電流を阻害する。pHと金属によるP2X受容体のallosteric調節は、 細胞外ドメインにヒスチジン側鎖が存在することによってもたらされると考えられる。[ 3 ] 4受容体はマクロ環状ラクトンである イベルメクチン による調節にも非常に敏感である。[ 33 ] イベルメクチンは、ATP存在下でのチャネルの開口確率を高めることにより、 P2X4 受容体を介したATP依存性電流を増強する。これは、脂質二重層内部から膜貫通ドメインと相互作用することによって起こると考えられる。[ 34 ]
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