マラリアワクチン

RTS,S/AS01（商品名：モスキリックス）^{[ 1 ]}は、公衆使用が承認された最初のマラリアワクチンです。乳幼児は2歳までに少なくとも3回の接種が必要で、4回目の接種でさらに1～2年間保護効果が持続します。^{[ 4 ]}このワクチンは、重症マラリアによる入院を約30%減少させます。^{[ 4 ]}

RTS,Sは、PATHマラリアワクチンイニシアチブ（MVI）とグラクソ・スミスクライン（GSK）がビル＆メリンダ・ゲイツ財団の支援を受けて開発しました。これは、赤血球前段階の熱帯熱マラリア原虫の環状スポロゾイトタンパク質（CSP）からなる組換えワクチンです。CSP抗原は、肝細胞への侵入を防ぐ抗体の産生を促し、感染した肝細胞の破壊を可能にする細胞性免疫応答も引き起こします。CSPワクチンは、免疫原性が低いため、治験段階で問題が生じました。RTS,Sは、このタンパク質をB型肝炎ウイルスの表面抗原と融合させることで、より強力で免疫原性の高いワクチンを作ることを試みました。試験において、水中油型エマルジョンとして、またモノホスホリルAおよびQS21（SBAS2）のアジュバントを添加して試験したところ、このワクチンは、マラリア原虫（P. falciparum）に感染させた8人のボランティアのうち7人に防御免疫を与えた。^{[ 12 ]}

RTS,Sは、熱帯熱マラリア原虫の外膜タンパク質の遺伝子とB型肝炎ウイルスの一部、さらに免疫応答を高めるための化学アジュバントを用いて開発された。感染は、原虫が肝臓に感染するのを阻止する高力価の抗体を誘導することによって予防される。 ^{[ 13 ]} 2012年11月、RTS,Sの第III相臨床試験では、乳幼児における臨床マラリアと重症マラリアの両方に対して中程度の防御効果があることがわかった。^{[ 14 ]}

2013 年 10 月、第 III 相臨床試験の予備結果では、RTS,S/AS01 が幼児の症例数を約 50 %、乳児の症例数を約 25 % 減少させたことが示されました。この研究は 2014 年に終了しました。全体的な有効性は時間の経過とともに低下するようですが、ブースター接種の効果は良好でした。4 年後、3 回の接種とブースター接種を受けた子供では 36 % の減少でした。ブースター接種を受けなかった場合、重症マラリアに対する有効性は無視できる程度に低下しました。このワクチンは乳児に対しては効果が低いことが示されました。3 回のワクチン接種とブースター接種により、3 年間で臨床エピソードのリスクは 26 % 減少しましたが、重症マラリアに対する有意な防御効果はありませんでした。^{[ 15 ]}

より多くの人々に提供し、一般の人々への継続的な供給を保証するため、GSKは2014年7月に欧州医薬品庁（EMA）に販売許可を申請した。 ^{[ 16 ]} GSKはこのプロジェクトを非営利の取り組みとして扱い、資金の大部分はマラリア撲滅に大きく貢献しているゲイツ財団から提供された。^{[ 17 ]}

2015年7月、モスキリックスは、欧州連合域外で生後6週間から17ヶ月の乳幼児へのワクチン接種にワクチンを使用するという提案について、欧州医薬品庁（EMA）から肯定的な科学的意見を得た。 ^{[ 18 ] [ 1 ]}ワクチン接種のパイロットプロジェクトは、2019年4月23日にマラウイで、2019年4月30日にガーナで、2019年9月13日にケニアで開始された。^{[ 19 ] [ 20 ]}

2021年10月、このワクチンは世界保健機関によって子供への「広範な使用」が承認され、この推奨を受けた最初のマラリアワクチンとなった。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

このワクチンは2022年7月にWHOによって事前承認された。^{[ 3 ]} 2022年8月、ユニセフはGSKにRTS,Sワクチン1800万回分を3年間供給する契約を締結した 。30か国以上でマラリアの感染率が中程度から高い地域があり、このワクチンが有効であると期待されている。^{[ 24 ]}

2023年4月現在 ガーナ、ケニア、マラウイでは150 万人の子どもが少なくとも1回のワクチン接種を受けており、450万回以上のワクチンが各国の定期予防接種プログラムを通じて投与されている。^{[ 3 ]}今後2年間でワクチン接種を受ける次の9か国は、ベナン、ブルキナファソ、ブルンジ、カメルーン、コンゴ民主共和国、リベリア、ニジェール、シエラレオネ、ウガンダである。^{[ 25 ]}

最も効果的なマラリアワクチンはR21/Matrix-Mで、初期試験では77%の有効性が示されました。これは、世界保健機関が掲げる75%以上の有効性を持つマラリアワクチンの目標を満たす最初のワクチンです。^{[ 6 ]}これは、オックスフォード大学のジェンナー研究所、ケニア医学研究所、ロンドン大学衛生熱帯医学大学院、ノババックス、インド血清研究所の協力によって開発されました。試験は、ブルキナファソのナノロにある保健科学研究所で、ハリドゥ・ティントを主任研究者として実施されました。[ ^{7 ] R21}ワクチンは、 RTS,Sワクチンよりも高い割合で環状スポロゾイトタンパク質（CSP）抗原を使用しています。同じHBsAg結合組換え構造を使用していますが、過剰なHBsAgは含まれていません。^{[ 26 ]}これには、ノババックス社のCOVID-19ワクチンにも使用されているマトリックスMアジュバントが含まれています。^{[ 27 ]}

2021年4月に第II相試験の結果が報告され、ワクチンの有効性は77%で、抗体レベルはRTS,Sワクチンよりも有意に高かった。初回3回接種から12か月後にR21/Matrix-Mの追加接種を行うことで、マラリアに対する高い有効性が維持され、少なくとも2年間は症候性マラリアに対する高い防御効果が得られる。^{[ 28 ]} 2022年11月には、アフリカ4か国の4,800人の子どもを対象とした第III相試験の結果が報告され、重症マラリアに対するワクチンの有効性は74%であることが示された。^{[ 29 ]}複数の研究からさらなるデータが収集されている。^{[ 30 ]} 2023年4月現在 第III相試験のデータは正式には公表されていませんでしたが、試験の後期段階のデータは規制当局と共有されました。^{[ 9 ]} 2024年2月に発表された研究では、第III相試験のデータから、5～17ヶ月の小児で78%、18～36ヶ月の小児で70%の有効性が示されました。^{[ 31 ]}

ガーナ食品医薬品局は2023年4月に、生後5ヶ月から3歳までの子供への使用を目的としたR21ワクチンの使用を承認した。インド血清研究所は年間1億から2億回分のワクチンを生産する準備を進めており、ガーナのアクラにワクチン工場を建設中である。^{[ 9 ] [ 32 ]}ガーナの決定を受けて、ナイジェリアはR21ワクチンを暫定的に承認した。^{[ 10 ]}

2023年10月、WHOはマラリアに対するR21ワクチンを承認し、2023年12月末には事前資格認定ワクチンのリストに追加されました。^{[ 33 ]}

マラリア原虫の赤血球期を標的とするワクチンの開発がさらに進められており、暫定的にRH5.1/Matrix-Mと名付けられている。これは、赤血球前段階ワクチンであるR21/Matrix-Mと組み合わせることで、さらに効果的な第2世代マラリアワクチンが作られることが期待されている。^{[ 34 ] [ 35 ]}

2015年、研究者らは反復抗原提示技術を用いて、マラリア特異的なB細胞およびT細胞エピトープを表示するナノ粒子を設計した。この粒子は正二十面体対称性を示し、表面に最大60コピーのRTS,Sタンパク質を担っていた。研究者らは、このタンパク質の密度はGSKワクチンの14%よりもはるかに高いと主張した。^{[ 39 ] [ 40 ]}

PfSPZワクチンは、放射線弱毒化スポロゾイトを用いて免疫反応を誘発する、サナリア社が開発したマラリアワクチンの候補です。臨床試験は有望で、アフリカ、ヨーロッパ、米国で行われた試験では、ボランティアの80%以上が保護されました。 ^{[ 41 ]}液体窒素で保管する必要があるため、アフリカでの大規模生産と供給の最終的な実現可能性については、いくつかの批判を受けています。

PfSPZワクチン候補は、2016年9月に米国食品医薬品局からファストトラック指定を受けた。 ^{[ 42 ]}

2019年4月、ビオコ島での第III相臨床試験が発表され、2020年初頭に開始される予定であることが明らかになった。^{[ 43 ]}

• SPf66は、コロンビアのマヌエル・エルキン・パタロヨチームによって開発された合成ペプチドベースのワクチンで、1990年代に流行地域で広範囲に試験されました。臨床試験では、南米で28%の有効性、アフリカでは最小限または全く有効性がないなど、効果が不十分であることが示されました。^{[ 44 ]}このワクチンは、東南アジアで行われた最大規模のプラセボ対照ランダム化試験で保護効果がなく、開発が中止されました。^{[ 45 ]}
• CSP（環状スポロゾイトタンパク質）は、当初は臨床試験を行うのに十分なほど有望に見えたワクチンとして開発されました。これも環状スポロゾイトタンパク質をベースとしていますが、さらに組換え（Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro）2-Leu-Arg（R32LR ）タンパク質が精製された緑膿菌毒素（A9）に共有結合しています。しかし、初期段階で、接種者において防御免疫が全く認められないことが明らかになりました。ケニアで実施された試験群では寄生虫血症の発生率が82%であったのに対し、対照群では89%にとどまりました。このワクチンは、被曝者のTリンパ球応答を増強することを目的としていましたが、これも観察されませんでした。
• NYVAC-Pf7多段階ワクチンは、7つの熱帯熱マラリア原虫抗原遺伝子を組み込むという異なる技術を使用しようと試みた。これらはライフサイクルのさまざまな段階に由来する。CSPとスポロゾイト表面タンパク質2（PfSSP2と呼ばれる）はスポロゾイト期に由来する。肝臓期抗原1（LSA1）、赤血球期の3つ（メロゾイト表面タンパク質1、セリン反復抗原、およびAMA-1）、および1つの有性生殖期抗原（25kDaのPfs25）が含まれていた。これは最初にアカゲザルで調査され、有望な結果が得られた。7つの抗原のうち4つ（CSP、PfSSP2、MSP1、およびPFs25）が特異的抗体反応を誘導した。その後のヒトでの試験では、被験者の90%以上で細胞性免疫応答が示されたにもかかわらず、抗体反応は非常に低かった。ワクチン接種後にもかかわらず、一部の被験者は熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）に感染させた際に完全な防御効果を示した。この結果を受けて、現在も臨床試験が継続されている。
• 1995年に[NANP]19-5.1を用いたフィールド試験が非常に成功した。ワクチン接種を受けた194人の子供のうち、12週間の追跡期間中に症状のあるマラリアを発症した子供はおらず、抗体レベルが上昇しなかったのはわずか8人だった。このワクチンは、分裂体輸出タンパク質（5.1）とスポロゾイト表面タンパク質[NANP]の19回の繰り返しから構成されている。この技術には、ペプチド含有量が20%しかなく、免疫原性が低いという限界がある。また、免疫優性T細胞エピトープも含まれていない。^{[ 46 ]}
• 結核や癌の治療薬として臨床試験中の化合物、JmJc阻害剤ML324と抗結核薬候補SQ109は、マラリアを治療し、感染期の寄生虫を殺すための新しい薬剤となる可能性を秘めている。これらの化合物が有効な治療法として承認されるには、さらに多くの試験を実施する必要がある。^{[ 47 ]}

マラリア原虫（Plasmodium falciparum）は、多剤耐性寄生虫の発達を通じて進化的な変化を起こす能力を示してきた。マラリア原虫は非常に高い複製率を持ち、寄生虫のライフサイクルにおける伝播を確実にするために必要な複製率をはるかに上回る。^{[ 48 ]}このため、複製率を低下させる効果はあるものの、完全に停止させる効果はない薬剤治療は、高い選択圧を及ぼし、耐性の発達を促進する。進化的な変化のプロセスは、潜在的なワクチン候補を検討する際に必要な重要な考慮事項の1つである。耐性の発達は、潜在的なワクチンの有効性を著しく低下させ、慎重に開発された効果的な治療法を無効にしてしまう可能性がある。^{[ 49 ]}

この寄生虫は、ヒトの免疫系から主に2種類の反応を引き起こします。それは、抗寄生虫免疫と抗毒素免疫です。

• 「抗寄生虫免疫」は感染源に対処するものであり、抗体反応（体液性免疫）と細胞性免疫反応から構成されます。理想的には、ワクチンは抗マラリア抗体の産生を促進するとともに、細胞性免疫反応を高めるものでなければなりません。ワクチンの標的となりうる抗原については、後ほど詳しく説明します。抗体は特異的免疫反応の一部です。抗体は補体カスケードを活性化し、抗原物質の表面に付着することで貪食細胞を刺激してエンドサイトーシスを起こさせ、抗原物質を攻撃対象として「マーク」することで効果を発揮します。体液性免疫または細胞性免疫は、多くの相互に関連するメカニズムから構成され、本質的には感染が体内に侵入するのを防ぎ（外部バリアや敵対的な内部環境を通して）、侵入に成功した微生物や異物を殺傷することを目的としています。細胞性免疫成分は、さまざまなメカニズムで異物を標的とする多くの白血球（単球、好中球、マクロファージ、リンパ球、好塩基球、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞、好酸球など）から構成されます。マラリアの場合、両方のシステムが標的となり、潜在的な反応を高め、病気を予防できる可能性を最大限に高めようとします。^{[ 50 ]}
• 「抗毒性免疫」は症状に対処するものであり、症状を誘発する因子、または（微生物の存在による）毒性副産物が疾患の発症に及ぼす影響を軽減する因子の産生に関連する免疫応答の抑制を指します。例えば、腫瘍壊死因子αは、重症熱帯熱マラリアで経験される症状の発生に中心的な役割を果たしていることが示されています。したがって、治療用ワクチンはTNF-αの産生を標的とし、呼吸困難や脳症状を予防することができます。このアプローチには、寄生虫負荷を減少させるのではなく、関連する病理を軽減するだけであるため、重大な限界があります。その結果、ヒト試験での有効性の評価には大きな困難があります。^{[ 50 ]}

この情報を考慮すると、理想的なワクチン候補は、寄生虫提示時に、より実質的な細胞性免疫応答と抗体応答を誘導しようとするものである。これにより、寄生虫の排除速度が上昇し、経験される症状が軽減され、寄生虫に対する将来的な免疫レベルが一定に保たれるという利点がある。^{[ 50 ]}

原生動物は、その性質上、細菌やウイルスよりも複雑な生物であり、より複雑な構造とライフサイクルを持っています。これはワクチン開発において課題となる一方で、ワクチンの潜在的な標的の数を増やすことにもなります。これらの標的は、ライフサイクル段階と、免疫応答を引き起こす可能性のある抗体という観点からまとめられています。

マラリアの疫学は世界中で大きく異なり、異なる集団を対象とするために、非常に異なるワクチン開発戦略を採用する必要があるかもしれないという考えにつながっています。タイプ1ワクチンは、主にサハラ以南のアフリカで熱帯熱マラリア原虫に曝露される人々を対象としており、主な目的は、高い感染率に曝露される乳幼児の重症マラリア症例数と死亡数を減らすことです。タイプ2ワクチンは、「旅行者用ワクチン」と考えることができ、過去に曝露されたことのない人々のすべての臨床症状を予防することを目的としています。これは、マラリアが旅行者の健康に対する最も重大な脅威の1つとして現れる、もう1つの主要な公衆衛生上の問題です。利用可能な医薬品療法の問題には、費用、入手可能性、副作用、禁忌、不便さ、コンプライアンスなどがありますが、効果的な（85～90%以上）ワクチンが開発されれば、これらの多くは軽減または解消されるでしょう。

マラリア原虫のライフサイクルは特に複雑で、初期段階で様々な問題が生じます。利用可能なワクチンは膨大ですが、寄生虫感染を標的とするワクチンは存在しません。ライフサイクルには様々な発達段階があり、それぞれに抗原を標的とすることで免疫応答を誘導できる可能性があります。理論的には、各発達段階ごとに、原虫を特異的に標的とするワクチンを開発することが可能です。さらに、開発されるワクチンは、治療効果と感染拡大防止効果を兼ね備え、原虫の発達の異なる段階の抗原を組み合わせたものとなることが理想的です。世界中の研究チームが、接種した個体に免疫を誘導できる組み合わせを見つけるべく、30種類以上の抗原を研究しています。これらのアプローチには、抗原の表面発現、ライフサイクルに対する特異抗体の阻害効果、免疫化や免疫宿主と非免疫宿主間の抗体の受動的移行による防御効果などが含まれます。マラリアワクチンの研究の大部分は、寄生虫による死亡率の高さと、試験管内/生体内試験の実施の容易さから、熱帯熱マラリア原虫株に焦点を当ててきた。初期のワクチンは、寄生虫の環状スポロゾイトタンパク質（CSP）を使用しようと試みた。これは、初期の赤血球前段階における最も優勢な表面抗原である。しかし、有効性の低さ、反応原性、免疫原性の低さなどの問題に直面した。

• 接種後のライフサイクルの初期段階は、比較的短い「赤血球前段階」または「肝臓段階」です。この段階のワクチンは、スポロゾイトの侵入を防ぎ、可能であれば肝細胞内での寄生虫の発育を阻害する能力（感染した肝細胞を破壊できる細胞傷害性Tリンパ球を誘導することによって）を備えている必要があります。しかし、免疫系を回避したスポロゾイトは、症状を引き起こし、臨床疾患の原因となる可能性があります。
• ライフサイクルの第2段階は「赤血球期」または血液期です。この段階でワクチンを投与すれば、メロゾイトの増殖や赤血球への侵入を防ぐことができます。しかし、赤血球表面にMHC分子が発現していないため、このアプローチは複雑です。代わりにマラリア抗原が発現しており、抗体はこの抗原を標的とする可能性があります。別の方法としては、赤血球が血管壁に付着する過程を阻害することが考えられます。この過程がマラリア感染に伴う臨床症状の多くを引き起こしていると考えられているため、この段階でワクチンを投与すれば治療効果が得られ、症状の悪化を防ぐために臨床症状発現時に投与されることになります。
• ワクチンで標的とできる可能性のあるライフサイクルの最終段階は「有性生殖期」です。このワクチンは接種者個人に保護効果をもたらすわけではありませんが、配偶子が蚊の腸壁内で複数のスポロゾイトを産生するのを阻止することで、寄生虫のさらなる伝播を防ぎます。したがって、低有病率地域から寄生虫を根絶する政策の一環として、あるいはワクチン耐性寄生虫の発生と拡散を防ぐために使用されるでしょう。このような伝播阻止型ワクチンは、非常に重要な可能性を秘めています。マラリア原虫の耐性進化は非常に速く、数世代のうちにワクチンが無効になる可能性もあります。そのため、このような拡散防止策は不可欠です。
• 別のアプローチとしては、マラリア原虫のライフサイクル全体に存在するタンパク質キナーゼを標的とする方法がある。これに関する研究は進行中だが、これらのタンパク質キナーゼを標的とする実際のワクチンの製造にはまだ長い時間がかかる可能性がある。^{[ 51 ]}
• マラリアを引き起こす寄生虫の中で最も致死性の高い形態である熱帯熱マラリア原虫の試験されたすべての株を中和できるワクチン候補の報告が、 2011年にオックスフォード大学の科学者チームによってNature Communicationsに掲載されました。 ^{[ 52 ]}全長の熱帯熱マラリア原虫網状赤血球結合タンパク質ホモログ5（PfRH5）を標的とする ウイルスベクターワクチンは、動物モデルで抗体反応を誘導することがわかりました。この新しいワクチンの結果は、ウェルカム・トラスト・サンガー研究所の科学者によって報告され、 Natureに掲載された重要な発見の有用性を確認しました。^{[ 53 ]} 以前の論文では、熱帯熱マラリア原虫は「バシジン」として知られる赤血球表面受容体に依存して、タンパク質PfRH5を受容体に結合させることで細胞に侵入すると報告されています。^{[ 53 ]} 遺伝的に多様なことが多いマラリア原虫の他の抗原とは異なり、PfRH5抗原は遺伝的多様性がほとんどないようです。自然に寄生虫に曝露された人では、非常に低い抗体反応しか誘発しないことがわかった。^{[ 52 ]} PfRH5 が交差株中和ワクチン誘導抗体に対して高い感受性を示したことは、ワクチン開発の長く困難な道のりにおいて、マラリア予防に大きな可能性を示した。オックスフォード大学のウェルカム・トラスト上級研究員であるエイドリアン・ヒル教授によると、次のステップはこのワクチンの安全性試験である。当時（2011 年）は、これらの試験が成功すれば、2～3 年以内に患者を対象とした臨床試験を開始できると予測されていた。^{[ 54 ]}
• マラリア原虫（ Plasmodium falciparum）が産生する変異表面抗原（VSA）として知られるタンパク質の1つであるPfEMP1は、寄生虫に対する免疫系の反応の重要な標的であることが判明した。バーネット研究所の研究者とその協力者による、主にケニアの子供296人の血液サンプルの研究では、PfEMP1に対する抗体は防御免疫を提供するが、他の表面抗原に対する抗体は提供しないことが示された。彼らの結果は、PfEMP1がマラリア発症リスクを低減する効果的なワクチンの開発の標的になり得ることを示した。^{[ 55 ] [ 56 ]}
• マラリア原虫の一種であるPlasmodium v​​ivaxは、インド、東南アジア、南米でよく見られるマラリア原虫です。肝臓に潜伏し、数年後に再活性化して新たな感染を引き起こすことがあります。P . vivaxによる赤血球（RBC）への侵入に関わる2つの重要なタンパク質は、薬剤やワクチンの開発における潜在的な標的となっています。P . vivaxのダフィー結合タンパク質（DBP）がRBC表面のダフィー抗原（DARC）に結合すると、寄生虫がRBCに侵入するプロセスが開始されます。DARCのコア領域とDBPの受容体結合ポケットの構造は、セントルイスのワシントン大学の研究者によって解明されました。研究者らは、この結合は2段階のプロセスであり、寄生虫タンパク質の2つのコピーが、2つのDARCコピーを「挟む」トングのように一緒に作用することを発見しました。DARCの重要な領域またはDBPのいずれかを標的とすることで結合を阻害する抗体は、感染を阻止します。 ^{[ 57 ] [ 58 ]}
• シゾント脱出抗原-1（PfSEA-1）に対する抗体は、感染した赤血球（RBC）から寄生虫が脱出する能力を阻害し、その結果、寄生虫のライフサイクルが継続できなくなることが判明した。ロードアイランド病院の研究者らは、シゾント感染赤血球で発現する244 kDaのマラリア抗原である熱帯熱マラリア原虫PfSEA-1を特定した。組換えPfSEA-1でワクチン接種したマウスは、赤血球からのシゾント脱出を阻害し、寄生虫の複製を減少させる抗体を産生した。このワクチンは、マウスを寄生虫の致死的な攻撃から保護した。PfSEA-1に対する抗体を持つタンザニアとケニアの子供たちは、血流中の寄生虫が少なく、マラリアの症状も軽度であることがわかった。 PfSEA-1ワクチンは、分裂体の出口をブロックすることで、肝細胞や赤血球への侵入など、マラリアのライフサイクルの他の段階を標的とするワクチンと相乗的に作用する可能性がある。^{[ 59 ] [ 60 ]}

マラリア原虫に対する免疫力を高めるには、ライフサイクルの複数の段階を標的とすることが有効である。これは、耐性を持つ寄生虫の発生リスクを低減する上でも有益である。したがって、複数の寄生虫抗原を用いることで、相乗効果または相加効果が得られる可能性がある。

臨床試験で最も成功しているワクチン候補の1つは、環状スポロゾイトタンパク質に対する組換え抗原タンパク質から構成されている。^{[ 61 ]}

1967年に、マウスにX線照射されたスポロゾイトを投与することで、マラリア原虫Plasmodium bergheiに対する免疫を付与できることが報告された。 ^{[ 63 ]} 1970年代に行われたその後のヒトを対象とした研究では、多数の放射線照射された蚊に刺されることで、ヒトがPlasmodium v​​ivaxとPlasmodium falciparumに対する免疫を獲得できることが示された。 ^{[ 64 ]}

1989年から1999年にかけて、米国公衆衛生局、米国陸軍、米国海軍から募集された11人のボランティアは、 Co-60またはCs-137線源から15,000ラドのガンマ線を照射された1,001～2,927匹の蚊に刺されることで、熱帯熱マラリア原虫に対する免疫を獲得した。^{[ 65 ]} このレベルの放射線は、マラリア原虫を弱体化させるのに十分であり、原虫は肝細胞に侵入することはできるが、分裂体になったり赤血球に感染したりすることはできない。^{[ 65 ]} 42週間にわたって、ボランティアに対する26回の検査のうち24回で、マラリアから保護されていることが示された。^{[ 65 ]}