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MHCクラスII分子は、主要組織適合性複合体（MHC）分子の一種で、通常は樹状細胞、マクロファージ、一部の内皮細胞、胸腺上皮細胞、B細胞などの専門的な抗原提示細胞にのみ存在します。これらの細胞は免疫応答の開始において重要な役割を果たします。
MHCクラスII分子によって提示される抗原は外来性であり、 MHCクラスIによって提示される抗原のように細胞質内および内因性の供給源ではなく、細胞外タンパク質に由来する。
MHCクラスII分子のロードは食作用によって起こる。細胞外タンパク質はファゴソームにエンドサイトーシスされ、その後ファゴソームはリソソームと融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソーム内では、リソソーム酵素がタンパク質をペプチド断片に分解する。これらの断片はMHCクラスII分子のペプチド結合溝にロードされる。ロードされたMHCクラスII-ペプチド複合体は小胞輸送によって細胞膜に輸送され、そこで抗原を細胞外環境に提示する。[ 1 ]
ヒトにおいて、MHCクラスIIタンパク質複合体は、ヒト白血球抗原遺伝子複合体（HLA）によってコードされている。クラスII HLAは、古典的なHLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR 、および非古典的なHLA-DM、HLA-DO MHC分子から構成される。
HLA遺伝子複合体の変異は、MHCクラスII欠損症の一種である裸リンパ球症候群（BLS） などの免疫不全症を引き起こす可能性がある。
MHCクラスI分子と同様に、クラスII分子もヘテロ二量体ですが、この場合は2つの均質なペプチド、α鎖とβ鎖から構成され、どちらもMHCにコードされています。[ 2 ] α1、α2などのサブ指定は、 HLA遺伝子内の別々のドメインを指します。各ドメインは通常、遺伝子内の異なるエクソンによってコードされ、一部の遺伝子にはリーダー配列、膜貫通配列などをコードするさらに別のドメインがあります。これらの分子は、細胞外領域と膜貫通配列および細胞質尾部の両方を持っています。鎖のα1領域とβ1領域が結合して膜から遠いペプチド結合ドメインを形成し、鎖の残りの細胞外部分であるα2領域とβ2領域は膜に近い免疫グロブリン様ドメインを形成します。抗原またはペプチドが結合する抗原結合溝は、2つのαヘリックス壁とβシートで構成されています。[ 3 ]
MHCクラスII分子の抗原結合溝は両端が開いているのに対し、クラスI分子の対応する溝は両端が閉じているため、MHCクラスII分子によって提示される抗原はより長く、一般的に15～24個のアミノ酸残基からなる。
これらの分子は、専門的な免疫抗原提示細胞で恒常的に発現していますが、インターフェロンγによって他の細胞でも誘導されることがあります。[ 4 ]これらは胸腺の上皮細胞と末梢のAPCで発現しています。MHCクラスIIの発現は、MHCクラスIIトランスアクチベーターであるCIITAによってAPCで厳密に制御されています。CIITAは専門的なAPCでのみ発現していますが、非専門的なAPCもCIITAの活性とMHC IIの発現を制御できます。前述のように、インターフェロン γ（IFNγ ）はCIITAの発現を誘発し、 MHCクラスII陰性細胞である単球を、表面にMHCクラスIIを発現する機能的なAPCに変換する役割も担っています。[ 5 ]
MHCクラスIIは、グループ3の自然リンパ球にも発現している。
MHCクラスII分子が安定して結合した適切なペプチドを提示することは、全体的な免疫機能にとって不可欠です。[ 6 ] クラスII MHCは細胞外タンパク質を多く含んでいるため、主に細胞外病原体（例えば、傷口や血液に感染している可能性のある細菌）の提示に関与しています。クラスII分子は主にTヘルパー細胞（CD4 +）などの免疫細胞と相互作用します。提示されたペプチドは、T 細胞が感染にどのように反応するかを調節します。[ 6 ]ペプチドの安定した結合は、MHC分子への確実な結合がない場合に起こりうるペプチドの脱離や分解を防ぐために不可欠です。[ 6 ]これにより、T細胞による抗原の認識、T細胞の動員、および適切な免疫応答が妨げられます。[ 6 ]誘発された適切な免疫応答には、食細胞の動員による局所的な炎症や腫れが含まれる場合もあれば、B細胞の活性化による強力な抗体免疫応答につながる場合もあります。
2022年に発表されたレビュー[ 7 ]では、MHCクラスIIA遺伝子は進化遺伝学において十分に研究されていないことが明らかになった。同レビューでは、50種の脊椎動物におけるMHCクラスIIの変異のメタアナリシスに基づき、MHCクラスIIA遺伝子にはかなりのレベルの変異があり、多くの種で正の選択または多様化選択の標的となっていることが示された。そのため、著者らは「病原体媒介選択、配偶者選択、および生態学と進化の他の側面に関する研究にMHC-IIAデータを組み込むことは概念的に重要である。クラスIIペプチド結合溝は2種類の遺伝子によってコードされており、その機能的重要性を統合的に理解するためには、両方を考慮する必要がある」と主張した[ 7 ]。
小胞体でのクラスII MHCの合成中、α鎖とβ鎖が生成され、不変鎖と呼ばれる特殊なポリペプチドと複合体を形成する。[ 8 ]粗面小胞体にある新生MHCクラスIIタンパク質は、ペプチド結合溝が不変鎖（Ii；三量体）によってブロックされ、細胞ペプチドや内因性経路からのペプチド（クラスI MHCにロードされるものなど）との結合が防止される。
不変鎖は、クラスII MHCをERからゴルジ体へ輸送し、エンドサイトーシスされた分解タンパク質を含む後期エンドソームと融合させる役割も担っています。その後、不変鎖はカテプシンと呼ばれるプロテアーゼによって段階的に分解され、 CLIPと呼ばれる小さな断片だけが残ります。このCLIPは、MHC分子上のペプチド結合溝をブロックした状態を維持します。MHCクラスIIに類似した構造であるHLA-DMは、CLIPの除去を促進し、より高い親和性を持つペプチドの結合を可能にします。こうして安定したクラスII MHCが細胞表面に提示されます。
MHCクラスII複合体が合成され、抗原提示細胞（APC）上に提示された後、APCによる細胞膜の内在化のため、細胞表面に永久に発現することはできません。一部の細胞では、抗原は初期エンドソーム内でリサイクルされたMHCクラスII分子に結合しますが、樹状細胞などの他の細胞は、受容体介在性エンドサイトーシスを介して抗原を内在化し、新しいMHCクラスII複合体の合成とは独立したエンドソーム・リソソーム抗原処理区画でMHCクラスII分子とペプチドを生成します。これらのことから、抗原が内在化された後、成熟した樹状細胞上に既に存在するMHCクラスII複合体はリサイクルされ、新しいMHCクラスII分子とペプチドに発達する可能性があることが示唆されます。[ 5 ]
MHC Iとは異なり、MHC IIは細胞内ではなく細胞外の病原体を提示することを目的としています。さらに、最初のステップは、食作用によって病原体を取り込むことです。病原体はリソソームで分解され、目的の成分が取り込まれてMHC II分子にロードされます。MHC II分子はその後、細胞表面に移動し、ヘルパーT 細胞に抗原を提示します。MHC IIはヘルパーT 細胞を活性化し、サイトカインなどの物質を放出させ、細胞外で病原体と戦う他の細胞を誘導します。
この経路にはいくつかの分子が関与している。[ 9 ]
PIK3R2とPIP5K1Aは、ホスファチジルイノシトール（PIP）をリン酸化する2つのキナーゼであり、PSD4にGTP結合能のための基質を提供する。グアニン交換因子であるPSD4は、ARL14/ARF7にGTPを結合させる。続いて、ARF7EPはMYO1Eと相互作用し、MYO1Eはアクチン筋線維に結合する。この複合体は、 MHC-IIを結合した小胞を未成熟樹状細胞内に維持し、細胞膜への移行を阻害する役割を果たす。
MHCクラスII欠損症の一種で、裸リンパ球症候群とも呼ばれるものは、MHCクラスII遺伝子の発現を調節する転写因子をコードする遺伝子の変異が原因です。[ 17 ]この疾患では、 CD8 T細胞とB細胞の両方が正常なレベルで存在しているにもかかわらず、 CD4 T細胞と一部の免疫グロブリンアイソタイプが枯渇します。欠損したMHCクラスII分子は、T細胞に抗原を提示してT細胞を適切に活性化することができません。そのため、T細胞は増殖できず、免疫応答に通常関与するサイトカインを分泌できません。欠損したMHCクラスII分子は、T細胞の活性化と増殖だけでなく、B細胞を含む免疫応答カスケードの残りの部分にも影響を与えます。したがって、T細胞数の減少に伴い、T細胞はB細胞と相互作用して活性化することができません。通常、B細胞が活性化されると、分裂、増殖、分化が起こり、抗体産生を担う形質細胞への分化も含まれます。[ 18 ]しかし、MHCクラスII分子が欠乏すると、B細胞は活性化されず、形質細胞に分化できないため、抗体が不足し、期待どおりに機能しなくなります。現在の唯一の治療法は骨髄移植ですが、それでも病気は治らず、ほとんどの患者は10歳を超えて生きられません。[ 19 ]
MHCクラスII遺伝子と分子は、さまざまな疾患に関連しており、その1つが1型糖尿病です。HLAクラスII遺伝子は、1型糖尿病の遺伝リスクに関連する最も重要な遺伝子であり、遺伝率の約40～50%を占めています。ペプチドとMHCクラスII分子の結合に影響を与えるこれらの遺伝子の対立遺伝子は、 1型糖尿病のリスクに最も大きな影響を与えるようです。特定の対立遺伝子多型は、リスクを高めることが確認されています（DRB1やDQB1など）。他の対立遺伝子多型は、この疾患に対する抵抗性に関連しています。[ 20 ]