L型カルシウムチャネル

カルシウムチャネル、電圧依存性
カルシウムチャネル、電圧依存性
	L 型カルシウムチャネル複合体 (サブユニット α1S、α2、δ、β、γ) の結晶構造。
識別子
シンボル	カルシウムチャネル、電圧依存性

L型カルシウムチャネル（ジヒドロピリジンチャネル、またはDHPチャネルとも呼ばれる）は、高電圧活性化型電圧依存性カルシウムチャネルファミリーの一部です。^{[2] 「L」は長時間持続を意味し、活性化の長さを示します。このチャネルには、}Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3、Cav1.4 の4つのアイソフォームがあります。

L型カルシウムチャネルは、骨格筋、平滑筋、心筋の興奮収縮連関と、副腎皮質の内分泌細胞におけるアルドステロン分泌を担っています。^[1]また、ニューロンにも存在し、内分泌細胞のL型カルシウムチャネルの助けを借りて、神経ホルモンと神経伝達物質を調節します。また、遺伝子発現、mRNAの安定性、ニューロンの生存、虚血誘発性軸索損傷、シナプス効率、および他のイオンチャネルの活性化と不活性化の両方に役割を果たすことが確認されています。^[3]

心筋細胞では、L型カルシウムチャネルが内向きCa2 ⁺電流（I _{CaL ）を通過させ、}リアノジン受容体2 （RyR2）を活性化することで筋小胞体からのカルシウム放出を誘発します（カルシウム誘導性カルシウム放出）。^[4]これらのチャネルのリン酸化によりカルシウム透過性が高まり、それぞれの心筋細胞の収縮力が高まります。

L型カルシウムチャネル遮断薬は、薬剤が心臓（ベラパミルのようなフェニルアルキルアミン）に対して高い親和性を持つか、血管（ニフェジピンのようなジヒドロピリジン）に対して高い親和性を持つかによって、心臓の抗不整脈薬または降圧剤として使用されます。 [ 5 ^]

骨格筋では、 T 管に L 型カルシウムチャネルが非常に高濃度に存在します。筋肉の脱分極によりゲート電流は大きくなりますが、カルシウムフラックスは異常に低くなります。これは現在、イオン電流の活性化が非常に遅いためであると説明されています。このため、1 回の活動電位中に T 管膜を通過する Ca ^{2+ はほとんどまたはまったくありません。}

歴史

1953年、ポール・ファットとバーナード・カッツは甲殻類の筋肉で電位依存性カルシウムチャネルを発見した。これらのチャネルは異なる活性化電圧とカルシウム伝導特性を示したため、高電圧活性化チャネル（HVA）と低電圧活性化チャネル（LVA）に分けられた。さらなる実験の後、HVAチャネルは1,4-ジヒドロピリジン（DHP）の誘導体によってブロックされることが判明した。^[6] DHPを用いて、HVAチャネルは特定の組織に特異的で異なる反応を示すことがわかり、これによりHVAチャネルはさらにL型、P型、N型に分類されるようになった。^[3] L型カルシウムチャネルのペプチド配列が決定され、α ₁ S（骨格筋）、α ₁ C（心臓）、α ₁ D（脳に存在）、α ₁ F（網膜に存在）の4種類のL型カルシウムチャネルがあることが判明した。^[6] 2000年に電位依存性カルシウムチャネルのα1サブユニットに関する研究がさらに進んだ後、L型カルシウムチャネルCaV1と呼ばれる新しい命名法が使用され、そのサブユニットはCaV1.1、Cav1.2、CaV1.3、CaV1.4と呼ばれました_。 [ 3 ] CaV1サブユニットの研究により^、その構造、機能、医薬品への応用についてさらに多くのことが明らかになりつつあります。^[7]

構造

L型カルシウムチャネルには、α1（170～240 kDa）、α2（150kDa）、δ（17～25 kDa）、β（50～78 kDa）、γ（32 kDa）の5つの異なるサブユニットが含まれています。^[8] α2、δ、βサブユニットはα1サブユニットに非共有結合しており、イオン輸送とα1サブユニットの生体物理学的特性を調節します。α2とδサブユニットは細胞外空間にあり、βとγサブユニットは細胞質空間にあります。^[8]

α1サブユニットはヘテロ四量体で、ドメインI-IVとして知られる4つの膜貫通領域を持ち、 αヘリックスとして血漿を6回横断し、S0-S6（S0とS1は一緒に膜を1回横断する）と呼ばれる。^[3] α1サブユニット全体には、電圧感知ドメイン、伝導孔、およびゲーティング装置が含まれる。^[9]ほとんどの電位依存性イオンチャネルと同様に、αサブユニットは4つのサブユニットで構成される。各サブユニットは、膜を横断する6つのαヘリカル膜貫通ドメイン（S1-S6と番号が付けられている）によって形成される。S1-S4サブユニットは電圧センサーを構成し、S5-S6サブユニットは選択性フィルターを構成する。^[10]細胞の電圧を感知するために、S1-S3ヘリックスには多くの負に帯電したアミノ酸が含まれていますが、S4ヘリックスには主に正に帯電したアミノ酸が含まれており、PループがS4ヘリックスとS5ヘリックスを接続しています。S1-6ドメインの後には、2つのEFハンドモチーフ（C1-2とC3-4）とPre-IQドメイン（C5）とIQドメイン（C6）で構成される6つのCドメインがあります。N末端にも2つのEFハンドモチーフがあります。N末端とC末端はどちらも細胞質空間にあり、C末端はN末端よりもはるかに長くなっています。^[11]

βサブユニットには、チャネルの機能を制御する4つのアイソフォーム（β1-β4）があることが知られており、細胞質のβα1結合ポケット（ABP）でα1 IおよびIIリンカーを介してα1に接続されています。^[7]^[12]各アイソフォームには、 HOOKドメインで分離されたsrcホモロジー3ドメイン（SH3）とグアニル酸キナーゼ様ドメイン（GK）と、3つの非構造化領域が含まれています。^[12]

α2およびδサブユニットはジスルフィド結合（α2δサブユニットとも呼ばれる）によって互いに結合し、α1と相互作用する。^[7] これらにはα2δ-1からα2δ-2と呼ばれる4つのアイソフォームが知られており、フォン・ヴィレブランドA（VWA）ドメインとキャッシュドメインを含む。α2領域は細胞外空間にあり、δ領域は細胞膜にあり、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーで固定されていることが観察されている。^[12]

γサブユニットには8つのアイソフォーム（γ1-γ8）があり、α1サブユニットに接続されており、CaV1.1およびCaV1.2チャネルの筋肉細胞でのみ発見されています。^[12] γサブユニットについてはあまり知られていませんが、疎水性力の相互作用に関連付けられています。^[3]

機構

L型カルシウムチャネルの孔の開口はα1サブユニットで起こる。膜が脱分極すると、S4ヘリックスはS4およびS5リンカーを通ってS5およびS6ヘリックスの細胞質端に移動する。これにより、α1サブユニットのS6ヘリックスの内側によって形成される活性化ゲートが開く。 ^[11]

L型カルシウムチャネルの自己阻害の最も一般的な方法は、Ca ²⁺ /Cam複合体によるものです。^[11]孔が開いてカルシウムの流入を引き起こすと、カルシウムはカルモジュリンに結合し、隣接するEFハンドモチーフを接続するループと相互作用してEFハンドモチーフの構造変化を引き起こし、それが孔と相互作用してチャネルの急速な阻害を引き起こします。^[6]孔とEFハンドがどこでどのように相互作用するかについては、まだ議論されています。Ca ²⁺ /Cam複合体の疎水性ポケットは、「芳香族アンカー」として知られるIQドメインの3つのセクションにも結合します。 ^[11]Ca 2+ /Cam複合体はL型カルシウムチャネルに対して高い親和性を持ち、細胞内に存在するカルシウムの量が少ない場合でもチャネルをブロックすることができます。細胞が再分極^すると、最終的に孔が閉じ、チャネルの構造変化を引き起こして閉じた構造になります。

抑制と調節

L型カルシウムチャネルの最もよく知られている特徴の一つは、1,4-ジヒドロピリジン（DHP）に対する独特の感受性である。^{[3]他の電位依存性カルシウムチャネルとは異なり、L型カルシウムチャネルは}、⍵-CT X（GVIA）および⍵-AG A（IVA）阻害薬に対して耐性がある。 ^[3]

よく観察される変調の形態は、選択的スプライシングによるものです。選択的スプライシングによる変調の一般的な形態は、C末端モジュレーター（CTM）です。これは、C末端にDCRDと呼ばれる正に帯電したαヘリックスと、IQモチーフ（CaM相互作用部位）のすぐ後にPCRDと呼ばれる負に帯電したヘリックスを持っています。2つのヘリックスは、CaMと競合的に結合してオープン状態の確率を減らし、カルシウム依存性阻害（CDI）を低下させる構造を形成できます。^[7]

βサブユニットでも選択的スプライシングが見られ、パルミトイル化^[6]とRNA編集により異なるアイソフォームが生成され、チャネルに異なる特性が与えられます。^[7] βサブユニットに対する他の形態の調節には、サブユニットの発現の増加または減少が含まれます。これは、βサブユニットがチャネルの開口確率、細胞膜での活性を高め、チャネルのユビキチン化に拮抗するという事実によるものです。 ^[6]

L型カルシウムチャネルは、Gタンパク質共役受容体とアドレナリン神経系によっても調節されます。^{[6] Gタンパク質共役受容体カスケードによって活性化された} タンパク質キナーゼA（PKA）は、チャネルがAキナーゼアンカータンパク質（AKAP）とシグナル伝達複合体を形成した後にL型カルシウムチャネルをリン酸化して、チャネルを通るカルシウム電流を増加させ、開状態確率を高め、回復期間を加速します。Gタンパク質共役受容体からの活性化ホスホリパーゼC（PLC）は、ポリホスホイノシチドを分解して、チャネルのカルシウム電流を20％～30％減少させます。^[7]

アドレナリン神経系は、βアドレナリン受容体が刺激されてチャネルの活性化が増加すると、C末端フラグメントを切断することによってL型カルシウムチャネルを調節することが確認されている。^[6]

遺伝子

CACNA1C、 CACNA1D、CACNA1S、CACNA1F

参照

参考文献

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さらに読む

Takahashi K, Hayashi S, Miyajima M, Omori M, Wang J, Kaihara K, et al. (2019年5月). 「L型カルシウムチャネルは心筋細胞株H9c2の機械感受性を調節する」. Cell Calcium . 79 :68–74. doi : 10.1016/j.ceca.2019.02.008 . PMID 30836292.

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。

外部リンク

「電位依存性カルシウムチャネル」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の L 型 + カルシウム + チャネル

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