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クフォー・ラケブ症候群（KRS）は、パーキンソン病9型（PARK9）としても知られる、若年発症の常染色体劣性疾患です。 [ 1 ]ヨルダンのイルビドのクフル・ラケブにちなんで名付けられました。[ 2 ]クフォー・ラケブ症候群は、ヨルダンのこの地域で、筋硬直、仮面様顔貌、運動緩慢を呈するヨルダン人夫婦の5人の子供で初めて確認されました。[ 3 ]この疾患は、1994年にNajim Al-Dinらによって初めて記述されました。[ 3 ] OMIM番号は606693です。[ 3 ]
KRSの症例は50例未満と報告されている。[ 4 ]通常、症状は12歳から16歳の間に急速に発症する。[ 3 ]家族をスクリーニングするために遺伝子検査を実施し、早期発見と症状管理を行うことが重要である。 [ 4 ]
ATP13A2遺伝子変異は、2010年に初めて同定されたクフォー・ラケブ症候群と関連している。[ 2 ]この症候群は、 ATP13A2遺伝子の複合ヘテロ接合またはホモ接合変異によって特徴づけられる。[ 3 ]この変異は染色体1に位置し、リソソーム型5 ATPaseをコードしている。[ 3 ]患者の基底核に鉄が認められ、 MRIスキャンで明らかになったことから、脳鉄蓄積障害を伴う神経変性症の一種として分類されている。[ 5 ]
現在、疾患修飾療法は存在しないため、治療は症状の改善と支持療法に重点が置かれる。[ 5 ] [ 6 ]
クフォー・ラケブ症候群のほとんどの患者では、症状は生後10～20年以内に現れ始めます。クフォー・ラケブ症候群は神経変性疾患であるため、症状の重症度は時間とともに進行する傾向があります。[ 6 ]クフォー・ラケブ症候群の症状は、運動症状（運動に影響を与える症状）と非運動症状（運動に影響を与えない症状）の2つの主要なカテゴリーに分けられます。
運動症状には以下が含まれます。
非運動症状には以下が含まれます: [ 6 ]
クフォー・ラケブ症候群は、 ATP13A2遺伝子の変異と関連しています。[ 8 ] KRSの遺伝形式は常染色体劣性です。[ 9 ] ATP13A2遺伝子にそれぞれ1つの変異を持つ男性と女性の保因者に子供が生まれた場合、子供がKRSになる確率は25%、保因者になる確率は50%、KRSにならない確率は25%です。[ 7 ]
ATP13A2遺伝子は染色体1（1p36.13）に位置しています。 [ 10 ] ATP13A2遺伝子は、短腕のサブバンド13であるp腕の36番目の位置に位置しています。[ 11 ]
KRSに関連するATP13A2遺伝子変異は切断型であり、機能喪失を伴うタンパク質不安定性を引き起こします。[ 9 ]切断型変異によりATP13A2が小胞体へ誤って局在し、そこでプロテアソームがER関連分解（ERAD）経路を介してATP13A2を分解します。[ 9 ] ATP13A2のヘテロ接合およびホモ接合ミスセンス変異は、早期発症パーキンソン病と関連しています。[ 9 ]中国、ヨルダン、パキスタン、チリ、アフガニスタンの家族のKRS患者における複合ヘテロ接合およびホモ接合変異は、ATP13A2を切断するスプライシングバリアントまたはフレームシフト変異を引き起こします。[ 9 ] ATP13A2の変異は、遺伝性痙性対麻痺、合併症のない早期または晩期発症パーキンソン病、および神経セロイドリポフスチン症とも関連付けられています。[ 12 ]
クフォー・ラケブ症候群の診断には、身体診察および神経学的検査に加えて、患者の詳細な病歴聴取が必要です。KRSは、10～20歳で若年発症パーキンソン病を発症した人に疑われます。KRS患者では、MRI画像で脳萎縮と基底核への鉄の蓄積が認められます。この鉄の蓄積はNBIA（脳鉄蓄積を伴う神経変性）と呼ばれ、基底核への鉄の蓄積を特徴とするKRSなどの複雑な遺伝性神経変性疾患群に特有の症状です。[ 13 ]確定診断は通常、ATP13A2遺伝子の変異に対する遺伝子スクリーニングによって行われます。[ 6 ]
現在、クフォー・ラケブ症候群に対する疾患修飾療法は存在しないため、治療は症状の管理と患者の生活の質の向上に重点が置かれている。[ 5 ]クフォー・ラケブ症候群の治療は、典型的なパーキンソン病の治療と似ており、主にレボドパ（L-DOPA）とカルビドパと呼ばれる2種類の薬剤の組み合わせで構成されている。[ 14 ]この薬剤の目的は、神経系におけるドーパミンの濃度を高めることで運動症状を軽減することである。ドーパミン受容体作動薬も使用できる。特にドーパミン作動薬が効果がない、または耐容できない場合は、トリヘキシルフェニジルとアマンタジンも処方されることがある。ボツリヌス毒素（ボトックス）はジストニアの治療に使用できる。[ 6 ]薬剤は、病気の症状をコントロールするため（対症療法）にのみ使用され、病気を治すものではない。薬剤の効果は主に運動症状に対するものであり、KRSの非運動症状には大きな効果はない。[ 6 ]
理学療法、作業療法、および/または言語療法も有効な介入となり得る。非運動症状に対する治療選択肢はより限られている。[ 15 ]クフォー・ラケブ症候群の患者は、歩行補助具や車椅子が必要になる場合もある。知的障害や学習障害はKRSによく見られるため、特別支援教育が適応となる場合もある。疾患の重症度によっては、日常生活動作を行うために介護者や医療専門家の助けが必要になる場合もある。影響を受けた家族には遺伝カウンセリングサービスを提供すべきである。
クフォー・ラケブ症候群は超稀な疾患と考えられており、文献では50人未満しか診断されていません。[ 4 ] KRSは稀な疾患であるため、診断が見落とされていることが多く、有病率は文献で報告されているよりも高いと考えられます。[ 4 ] KRSの変異は、中国、ヨルダン、パキスタン、チリ、アフガニスタンの家族で確認されています。[ 9 ]