熱力学的反応制御と運動学的反応制御

化学反応における熱力学的反応制御または速度論的反応制御は、競合する経路が異なる生成物をもたらし、反応条件が選択性または立体選択性に影響を与える場合に、反応生成物混合物の組成を決定することができる。生成物Aの活性化エネルギーが生成物 B の活性化エネルギーよりも低いが、生成物 B の方が安定しているため、生成物 A が生成物Bよりも速く生成される場合に、この区別が重要になる。このような場合、Aは速度論的生成物であり、速度論的制御の下で優先され、B は熱力学的生成物であり、熱力学的制御の下で優先される。^{[1] [2] [3]}

温度、圧力、溶媒などの反応条件は、速度論的に制御される反応経路と熱力学的に制御される反応経路のどちらが優先されるかに影響します。これは、2 つの経路の活性化エネルギーが異なり、一方の経路のE _a (活性化エネルギー) が他方の経路よりも低い場合にのみ当てはまります。

これらの競合する反応経路が異なる生成物をもたらす場合、熱力学的または速度論的制御の優位性によって、生成物の最終的な構成が決まります。前述の反応条件は、反応の 選択性、つまりどの経路が選択されるかに影響します。

不斉合成は、速度論的制御と熱力学的制御の区別が特に重要な分野です。エナンチオマーのペアは、事実上、同じギブス自由エネルギーを持っているため、熱力学的制御では必然的にラセミ混合物が生成されます。したがって、エナンチオマー過剰率がゼロでない生成物を生成する触​​媒反応は、少なくとも部分的には速度論的制御を受けます。(多くの化学量論的不斉変換では、エナンチオマー生成物は、反応の仕上げ段階の前に、実際にはキラリティー源との複合体として形成され、技術的には反応がジアステレオ選択的になります。このような反応は通常、速度論的に制御されますが、少なくとも原理的には熱力学的制御が可能です。)

シクロペンタジエンとフランのディールス・アルダー反応では、2つの異性体生成物が生成する。室温では、速度論的反応制御が優勢で、安定性の低いエンド異性体2が主な反応生成物である。81℃で長時間反応すると、化学平衡が成立し、熱力学的により安定したエキソ異性体1が形成される。^[4]エキソ生成物は立体的混雑度が低いためより安定であり、エンド生成物は遷移状態で軌道の重なりにより安定である。

2018年に、ビスフリルジエン3とヘキサフルオロ-2-ブチンまたはジメチルアセチレンジカルボキシレート（DMAD）とのタンデム分子間/分子内ディールス・アルダー反応の過程における完全な速度論的および熱力学的反応制御の顕著で非常に稀な例が発見され、説明されました。 ^{[5] [6]}低温では、反応は化学選択的に起こり、ピンサー-[4+2]環化付加物（ 5 ）のみにつながります。高温では、ドミノ付加物（6 ）のみが形成することが観察されています。

ヘキサフルオロ-2-ブチンとジエン3a - cの反応の理論的DFT計算を行った。フラン部分の1つでのCF ₃ C≡CCF _{3の[4+2]環化付加から始まる反応は、} TS1を介して 協奏的に起こり、活性化障壁ΔG ^‡ ≈23.1–26.8 kcal/mol でプロセス全体の律速段階を表す。

さらに、反応は2つの競合する経路で進行する可能性があり、すなわち、TS2kを介してピンサー型生成物5に至るか、または TS2t を介してドミノ生成物6の形成に至るかのいずれかである。計算では、最初の経路の方が速度論的に有利であることが示された (Δ G ^‡ ≈ 5.7–5.9 kcal/mol)。一方、ドミノ生成物6は5よりも熱力学的に安定しており (Δ G ^‡ ≈ 4.2-4.7 kcal/mol)、この事実により、高温で5から6への異性化が起こる可能性がある。実際、 5の逆ディールス・アルダー反応とそれに続く連鎖中間体4 の分子内 [4+2] 環化付加による6への5 → 6異性化の計算された活性化障壁は、34.0–34.4 kcal/mol である。

エノラートイオンのプロトン化では、運動学的生成物はエノールであり、熱力学的生成物はケトンまたはアルデヒドです。カルボニル化合物とそのエノールは、酸または塩基（この場合はエノラートまたはプロトン源によって媒介されます）によって触媒されるプロトン移動によって急速に交換されます。

非対称ケトンの脱プロトン化では、最もアクセスしやすいα-Hが除去されたエノラートが速度論的生成物であるのに対し、熱力学的生成物はより高度に置換されたエノラート部分を持つ。 ^{[7] [8] [9] [10]}低温と立体的に要求の厳しい塩基の使用は、速度論的選択性を高める。ここでは、塩基とエノラートのp K _bの差が非常に大きいため、反応は本質的に不可逆的であり、そのため、熱力学的生成物につながる平衡は、速度論的エノラートとまだ反応していないケトンとの間の添加中に起こるプロトン交換である可能性が高い。急速混合による逆添加（塩基にケトンを添加）は、これを最小限に抑えるだろう。平衡の位置は、対カチオンと溶媒に依存する。

はるかに弱い塩基を使用すると、脱プロトン化は不完全となり、反応物と生成物の間に平衡が生まれます。熱力学的制御は得られますが、以下の例のように生成物のエノラートが捕捉されない限り、反応は不完全なままです。H 移動は非常に速く、捕捉反応は遅いため、捕捉された生成物の比率は、脱プロトン化平衡をほぼ反映します。

室温以上での臭化水素の1,3-ブタジエンへの求電子付加反応では、主に熱力学的により安定した1,4-付加物である1-ブロモ-2-ブテンが生成するが、反応温度を室温以下に下げると、速度論的に1,2-付加物である3-ブロモ-1-ブテンが生成しやすくなる。^[3]

選択性が異なる理由は、次のとおりです。どちらの生成物も、位置 1 でのマルコフニコフプロトン化によって生成され、共鳴安定化アリル陽イオンとなります。1,4 付加物は、より大きな Br 原子を混雑度の低い位置に配置し、より高度に置換されたアルケン部分を含みますが、1,2 付加物は、最も正電荷を帯びたアリル陽イオンの炭素に対する求核剤 (Br ⁻ )の攻撃の結果です(より高度に置換された炭素は、正電荷を帯びる可能性が最も高い場所です)。

• 原則として、すべての反応は純粋な速度論的制御と純粋な熱力学的制御の間の連続体上にあります。これらの用語は、与えられた温度と時間スケールに関するものです。低温と短い反応時間では、プロセスは純粋な速度論的制御に近づきます。十分に長い時間スケールでは、すべての反応は、少なくとも原則的には純粋な熱力学的制御に近づきます。^{[11] [12]}この時間スケールは、温度が上昇するにつれて短くなります。
• あらゆる反応において、最初に生成される生成物は最も容易に生成されるものである。したがって、あらゆる反応は、先験的に速度論的制御下で開始される。^[13]
• 熱力学的制御に必要な条件は、可逆性、つまり生成物間の平衡を可能にするメカニズムです。逆反応が十分に速く、割り当てられた反応時間内に平衡が確立される場合、反応は熱力学的反応制御下で起こっていると考えられます。このように、熱力学的により安定した生成物が常に優先されます。
• 反応速度論的制御下では、可能性のある生成物に至る一方または両方の順方向反応は、生成物間の平衡よりも大幅に速くなります。反応時間t後、生成物比は速度定数kの比であり、したがって活性化エネルギーE _aまたは Δ G ^‡の差の関数です。

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{t}}{[B]_{t}}}\right)=\ln \left({\frac {k_{A}}{k_{B}}}\right)=-{\frac {\Delta E_{a}}{RT}}}$     （式1）

平衡化が阻止されない限り (例えば、生成物が生成したらすぐに反応混合物から除去するなど)、「純粋な」速度制御は厳密に言えば不可能です。なぜなら、反応物が完全に消費される前にある程度の平衡化が起こるからです。実際には、平衡化が無視できるほど遅いため、多くのシステムは速度制御下で動作しているとほぼほぼ見なされます。例えば、多くのエナンチオ選択性触媒システムは、エナンチオマー生成物が同じギブス自由エネルギーを持ち、熱力学的に同等に有利であるにもかかわらず、ほぼエナンチオ純粋な生成物 (> 99% ee) を提供します。

• 純粋な熱力学的反応制御では、平衡に達すると、生成物の分布は安定性G °の関数となる。無限の反応時間の後、生成物の濃度比は平衡定数 Keq_{に等しくなり、したがって}ギブスの自由エネルギーの差の関数となる。

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{\infty }}{[B]_{\infty }}}\right)=\ln \ K_{eq}=-{\frac {\Delta G^{\circ }}{RT}}}$     （式2）

原理的には、平衡は無限の反応時間を経て初めて達成されるため、「純粋な」熱力学的制御も不可能です。実際には、AとB が全体の速度定数k _fとk _{rで相互変換する場合、ほとんどの実用的な目的において、組成の変化は}t ~ 3.5/( k _f + k _r )、つまり半減期の約 5 倍後には無視できるほど小さくなり、システム生成物比は熱力学的制御の結果と見なすことができます。

• 一般に、反応時間が短いと速度論的制御が有利になり、反応時間が長いと熱力学的反応制御が有利になります。どちらの場合もTが分母にあるため、どちらの条件でも低温であれば選択性が向上します。最も速く形成される生成物の収率を最適化するための理想的な温度は、妥当な時間内に反応が完了することを保証する最低温度です。^[14]熱力学的制御下の反応の理想的な温度は、妥当な時間内に平衡に達する最低温度です。^[15]必要に応じて、反応混合物をゆっくり冷却して平衡をさらに最も安定した生成物の方向にシフトさせることで、選択性を高めることができます。生成物の安定性の差が非常に大きい場合、比較的激しい反応条件下でも熱力学的に制御された生成物が優勢になることがあります。
• 反応が特定の温度で熱力学的に制御されている場合、同じ反応時間でより高い温度でも熱力学的に制御されます。
• 同様に、反応が特定の温度で速度論的制御下にある場合、同じ反応時間であれば、より低い温度でも速度論的制御下になります。
• 新しい反応が事前に速度論的制御下にあると仮定した場合、生成物の分布が次の条件を満たしていれば、平衡メカニズムの存在（したがって熱力学的制御の可能性）を検出できます。
  • 時間の経過とともに変化する、
  • ある温度ではある製品が優勢であるのに対し、別の温度では別の製品が優勢である（優勢性の反転）
  • 温度によって変化しますが、式1とは一致しません。つまり、反応時間を変えずに温度を変えると、生成物の比率が、適度な温度範囲では温度によって大きく変化しないと仮定した場合、温度の変化のみから予想されるよりも大きくまたは小さく変化します。^[16]${\displaystyle {[A]_{t}}/{[B]_{t}}}$${\displaystyle \Delta E_{a}}$
• 同様に、温度変化が式2と矛盾する生成物比率の変化を引き起こす場合、適度な温度範囲では生成物比率が温度に対してほぼ不変であると仮定すると、速度論的制御の可能性を検出することができる。^[17]${\displaystyle \Delta G^{\circ}}$

速度論的制御と熱力学的制御の関係について最初に報告したのは、1944年のRBウッドワードとハロルド・ベアでした。[18] 彼らは、1929年にオットー・ディールスとクルト・アルダーによって初めて報告された無水マレイン酸とフルベンの反応を再調査していました。 [ 19 ^]彼らは、エンド異性体の^方が急速に形成される一方で、反応時間が長く、温度が比較的高いため、エキソ/エンド比が高くなることを観察しました。これは、一方ではエキソ化合物の驚くべき安定性、他方ではエンド異性体の非常に容易な解離に照らして考慮する必要がありました。

1948年、CKインゴールドはEDヒューズ、G.キャッチポールとともに独立に熱力学的および速度論的反応制御モデルを説明した。^[20]彼らは、 1930年にヤコブ・マイゼンハイマーによって報告された特定のアリル転位を再調査していた。 ^{[21]酢酸中の}AcOKによるγ-フェニルアリルクロリドの溶媒分解により、γ酢酸塩とα酢酸塩の混合物が得られ、後者は平衡によって前者に変換することがわかった。これは、イオン再結合における速度論的制御と熱力学的制御の区別という、プロトトロピーでよく知られている現象のアニオントロピー分野における事例として解釈された。