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| エイリアス | KCNQ1、ATFB1、ATFB3、JLNS1、KCNA8、KCNA9、KVLQT1、Kv1.9、Kv7.1、LQT、LQT1、RWS、SQT2、WRS、カリウム電位依存性チャネルサブファミリー Q メンバー 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607542; MGI : 108083;ホモロジーン: 85014;ジーンカード：KCNQ1; OMA :KCNQ1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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K v 7.1 ( KvLQT1 ) はカリウム チャネル タンパク質であり、ヒトにおけるその主要サブユニットはKCNQ1 遺伝子によってコード化されている。[5] その変異はQT 延長症候群を引き起こす。K v 7.1 は、心臓組織の細胞膜や、他の組織の中でも内耳ニューロンに存在する、電圧および脂質依存性カリウムチャネルである。心臓細胞において、K v 7.1 は、細胞の再分極に寄与するI Ks (または遅い遅延整流性 K + ) 電流を媒介し、心臓の活動電位を終了させ、それによって心臓の収縮を引き起こす。これはカリウムチャネルの KCNQ ファミリーのメンバーである。
構造
KvLQT1は、6つの膜貫通ドメインS1-S6、2つの細胞内ドメイン、および細孔ループで構成されています。[6] KvLQT1チャネルは、実際のイオンチャネルを形成する4つのKCNQ1サブユニットで構成されています。
関数
この遺伝子は、心臓活動電位の再分極段階に必要な電位依存性カリウムチャネルのタンパク質をコードしています。この遺伝子産物は、他の2つのカリウムチャネルタンパク質、KCNE1およびKCNE3とヘテロ多量体を形成できます。この遺伝子は、癌やベックウィズ・ヴィーデマン症候群で異常に刻印されている多数の連続遺伝子を含む染色体11の領域に位置しています。異なるアイソフォームをコードする2つの代替転写産物が報告されています。[7]
臨床的意義
遺伝子の変異は、欠陥タンパク質や、心臓の再分極のQT間隔が延長するQT延長症候群[8]、QT短縮症候群[8]、家族性心房細動などのいくつかの形態の遺伝性不整脈につながる可能性があります。KvLQT1は膵臓でも発現しており、KvLQT1長QT症候群の患者は、経口ブドウ糖負荷後に高インスリン性低血糖を呈することが示されています。[9]過剰発現システムのK v 7.1から発生する電流は、天然組織で再現されたことはありません。K v 7.1は、常に調節サブユニットとともに天然組織に存在します。心臓組織では、これらのサブユニットはKCNE1とyotiaoで構成されています。生理学的には無関係ですが、ホモテトラマーK v 7.1 チャネルは、すぐに平衡に達して KvLQT1 電流がプラトーに達する、独特な形態の C 型不活性化も示します。これは、急速な電流減衰を引き起こす A 型電流で見られる不活性化とは異なります。
リガンド
- ML277: 強力かつ選択的なチャネル活性化剤[10]
インタラクション
KvLQT1はPRKACA [11]、PPP1CA [11 ] 、AKAP9 [11]と相互作用することが示されている。
KvLQT1 は、KCNE ファミリータンパク質の 5 つのメンバーのいずれとも結合できますが、このタンパク質ファミリー内でヒトの心臓に影響を及ぼすのは、KCNE1、KCNE2、KCNE3との相互作用のみです。KCNE2、 KCNE4、およびKCNE5はKvLQT1 の機能に阻害効果があることが示されており、KCNE1 と KCNE3 は KvLQT1 の活性化因子です。[6] KvLQT1 は KCNE1 および KCNE4 と結合でき、KCNE1 の活性化効果は KvLQT1 チャネルに対する KCNE4 の阻害効果を無効にします。また、KvLQT1 が機能するためには、通常 2 〜 4 つの異なる KCNE タンパク質と結合します。[6] しかし、KvLQT1はKCNE1と最も一般的に会合し、KvLQT1/KCNE1複合体を形成します。これは、KvLQT1が生体内で機能することが確認されているのは、他のタンパク質と会合した場合のみであるためです。[6] KCNQ1はKCNE1とヘテロマー を形成し、その活性化を遅らせ、ニューロンの細胞膜での電流密度を高めます。[6] [12] KCNEタンパク質との会合に加えて、 KvLQT1のN末端膜近傍ドメインは、遅い遅延カリウム整流電流を刺激するSGK1とも会合します。SGK1はKvLQT1/KCNE1を刺激するために構造的完全性を必要とするため、KvLQT1タンパク質に存在する変異は、SGK1によるこのチャネルの刺激を減少させる可能性があります。[13] KvLQT1の一般的な変異は、この遅い遅延カリウム整流電流の減少、心臓活動電位の延長、および頻脈性不整脈の傾向を引き起こすことが知られています。[12]
KvLQT1/KCNE1
KCNE1（minK）は、KvLQT1と会合して、遅い遅延カリウム整流チャネルを形成することができる。KCNE1は、2つのタンパク質がヘテロマー複合体を形成するとKvLQT1の不活性化を遅らせ、WT-KvLQT1ホモテトラマーチャネルと比較して電流振幅が大幅に増加する。KCNE1はKvLQT1の細孔領域に関連し、その膜貫通ドメインはこのヘテロマーチャネル複合体の選択性フィルターに寄与する。[12] KCNE1タンパク質のαヘリックスは、 KvLQT1チャネルの細孔ドメインS5/S6およびS4ドメインと相互作用する。これにより、KvLQT1チャネルの電圧センサーと選択性フィルターの構造的変化が生じる。[14] この複合体のαサブユニットKvLQT1またはβサブユニットKCNE1のいずれかの変異は、QT延長症候群やその他の心臓の律動異常を引き起こす可能性があります。[13] KCNE1と関連する場合、KvLQT1チャネルははるかにゆっくりと活性化し、より正の膜電位で活性化します。実験データから、この複合体には4つのαサブユニットと2つのβサブユニットがあることが示唆されているため、 2つのKCNE1タンパク質が四量体のKvLQT1チャネルと相互作用すると考えられています。 [14] KVLQT1 / KCNE1チャネルは、 RAB5依存性メカニズム によって細胞膜から取り込まれますが、 GTPaseであるRAB11によって膜に挿入されます。[15]
参照
参考文献
- ^ abc ENSG00000053918 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000282076、ENSG00000053918 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000009545 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Jespersen T, Grunnet M, Olesen SP (2005). 「KCNQ1カリウムチャネル：遺伝子から生理機能まで」.生理学. 20 (6): 408–416. doi :10.1152/physiol.00031.2005. PMID 16287990.
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- ^ 「Entrez 遺伝子: KCNQ1 カリウム電位依存性チャネル、KQT 様サブファミリー、メンバー 1」。
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- ^ トレコフ SS、イプセン E、クリスチャンセン M、リンネベルク A、ペダーセン O、ホルスト JJ、カンタース JK、ハンセン T (2014)。 「KCNQ1 QT 延長症候群患者には高インスリン血症と症候性低血糖症があります。)」。糖尿病。63 (4): 1315–1325。土井: 10.2337/db13-1454。PMID 24357532。
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さらに読む
- Tranebjaerg L、Bathen J、Tyson J、Bitner-Glindzicz M (2000)。 「ジャーベルとランゲ・ニールセン症候群：ノルウェー人の視点」。午前。 J.Med.ジュネット。89 (3): 137–146。ドイ:10.1002/(SICI)1096-8628(19990924)89:3<137::AID-AJMG4>3.0.CO;2-C。PMID 10704188。
- Gutman GA、Chandy KG、Grissmer S、Lazdunski M、McKinnon D、Pardo LA、Robertson GA、Rudy B、Sanguinetti MC、Stühmer W、Wang X (2006)。「国際薬理学連合。LIII. 電位依存性カリウムチャネルの命名法と分子関係」。Pharmacol . Rev. 57 ( 4 ): 473–508。doi :10.1124/pr.57.4.10。PMID 16382104。S2CID 219195192 。
外部リンク
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW のロマノワード症候群に関するエントリー
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における KVLQT1+ タンパク質