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プロテインキナーゼAの触媒サブユニットαは、ヒトではPRKACA遺伝子によってコードされる重要な調節酵素です。[ 5 ]この酵素は、他のタンパク質や基質をリン酸化して、それらの活性を変化させる役割を担っています。プロテインキナーゼA触媒サブユニット（PKA Cα）は、 AGCキナーゼファミリー（プロテインキナーゼA、G、C ）のメンバーであり、グルコース代謝、細胞分裂、コンテキスト記憶などの細胞プロセスの制御に寄与しています。 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] PKA Cαは、タンパク質がいつどこでリン酸化されるかを制御する役割を担う、より大きなタンパク質複合体の一部です。PKAホロ酵素活性の調節異常は、心血管疾患、特定の内分泌疾患、および癌の進行と関連付けられています。
ワシントン大学のエドモンド・H・フィッシャーとエドウィン・G・クレブスは、 1950年代後半にグリコーゲンホスホリラーゼを制御するメカニズムの研究中にPKAを発見しました。彼らは、ホスホリラーゼキナーゼと呼ばれる重要な代謝酵素が、セカンドメッセンジャーである環状AMP（cAMP）に依存する別のキナーゼによって活性化されることに気づきました。 [ 9 ]彼らはこの新しい酵素をcAMP依存性タンパク質キナーゼと名付け、この新しい酵素の精製と特性解析を進めました。フィッシャーとクレブスは、この発見と、キナーゼとその対応物であるタンパク質ホスファターゼに関する継続的な研究により、1992年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。今日では、このcAMP依存性タンパク質キナーゼは、より簡潔にPKAと表記されます。
PKAの歴史におけるもう一つの重要な出来事は、カリフォルニア大学サンディエゴ校のスーザン・テイラーとヤヌシュ・ソワツキが、この酵素の触媒サブユニットの三次元構造を解明したことでした。[ 10 ]また、細胞内では、PKA触媒サブユニットは、調節サブユニットや酵素の活性を阻害する阻害タンパク質と複合体を形成していることも明らかになりました。ワシントン大学のジョン・スコットとオスロ大学のクェティル・タシュケンが開拓したPKA作用のもう一つの側面は、この酵素がAキナーゼアンカータンパク質（AKAP）ファミリーとの結合によって細胞内に固定されていることです。これにより、固定されたPKAの細胞内局在が、キナーゼによって調節されるタンパク質を制御するという仮説が立てられました。 [ 11 ]
PRKACAはヒトの19番染色体上に存在する。[ 5 ]この遺伝子には、選択的スプライシングによって生じる2つのよく知られた転写産物が存在する。最も一般的な形態であるCα1は、ヒトの組織全体で発現している。もう1つの転写産物であるCα2は、主に精子細胞に存在し、Cα1とは最初の15個のアミノ酸のみが異なっている。[ 12 ]
さらに、PKAの触媒サブユニットには、Cαと同様の機能を持つCβとCγと呼ばれる2つのアイソフォームが存在する。[ 13 ] [ 14 ] Cβは脳に豊富に存在し、他の組織では低レベルで存在するが、Cγは精巣で発現している可能性が高い。
不活性な PKA ホロ酵素は、2 つの調節 (R) サブユニットと 2 つの触媒 (C) サブユニットからなる四量体として存在します。 [ 15 ]生化学的研究により、R サブユニットには 2 つのタイプがあることが示されています。2 つのアイソフォーム (RIα および RIβ) がある IR サブユニットは、触媒サブユニットに結合して I 型 PKA ホロ酵素を形成します。同様に、2 つのアイソフォーム (RIIα および RIIβ) がある II 型 R サブユニットは、II 型 PKA ホロ酵素を形成します。cAMP が存在すると、各 R サブユニットは 2 つの cAMP 分子に結合し、R サブユニットの立体構造変化を引き起こして C サブユニットを解放し、下流の基質をリン酸化します。[ 16 ]異なる R サブユニットは、cAMP に対する感受性、発現レベル、細胞内局在が異なります。 Aキナーゼアンカータンパク質（AKAP）は、両方のRサブユニットの間に形成された表面に結合し、キナーゼを細胞内のさまざまな場所に標的化します。これにより、細胞内で細胞間コミュニケーションが起こる場所とタイミングが最適化されます。[ 11 ]
プロテインキナーゼAは、心血管疾患、副腎皮質腫瘍、癌など、多くの疾患に関与している。PKAリン酸化の異常に高いレベルが心臓病の一因となっていると推測されている。これは、カルシウムとcAMPに反応する酵素の同期した作用によって心筋の収縮を制御する律動的なプロセスである興奮収縮連関に影響を与える。[ 17 ]また、PKAシグナル伝達の局在異常が心臓不整脈、特にQT延長症候群の一因となっていることを裏付ける証拠もある。これは、突然死を引き起こす可能性のある不規則な心拍をもたらす。
PRKACA遺伝子の変異は、酵素活性の異常を引き起こし、副腎疾患と関連付けられています。クッシング症候群の患者では、PKAが他のタンパク質を広範囲にリン酸化する能力を高めるPRKACAの変異がいくつか見つかっています。PRKACA遺伝子の変異の一つで、206番目の位置のロイシンがアルギニンに置換される変異は、副腎皮質腫瘍患者の60%以上に見られました。[ 18 ]副腎皮質腺腫では、PKAシグナル伝達を阻害し、異常なPKAリン酸化を引き起こすPRKACA遺伝子の他の変異や遺伝子変化も確認されています。Cα遺伝子は、結腸、腎臓、直腸、前立腺、肺、乳房、副腎癌、リンパ腫など、さまざまな癌にも関与していることが指摘されています。
線維層状肝細胞癌に対する関心が近年高まっている。若年成人に発症するこの稀な肝癌の分子基盤は、19番染色体の遺伝子欠失である。DNAの欠失は、非常に高い割合の患者で認められている。[ 19 ] この欠失の結果、熱ショックタンパク質40 （Hsp40）をコードする遺伝子であるDNAJB1とPRKACAという2つの遺伝子が異常に融合する。線維層状肝細胞癌組織のさらなる解析により、このDNAJ-PKAc融合タンパク質のタンパク質レベルの増加が示された。これは、肝組織におけるキナーゼの増加がこの稀な肝癌の発症または持続につながるという仮説と一致する。DNAJとPKA Cαの三次元構造に関する豊富な情報があることから、この非典型的で潜在的に腫瘍形成性のある融合キナーゼを標的とする新薬の開発が期待されている。