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| ＫＣＮＥ４ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | KCNE4、MIRP3、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーE調節サブユニット4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 607775; MGI : 1891125;ホモロジーン: 10959;ジーンカード：KCNE4; OMA :KCNE4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー4は、発見された当初はMinK関連ペプチド3またはMiRP3と名付けられ、ヒトではKCNE4遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
電位依存性カリウムチャネル（Kv ）は、機能的および構造的観点から、電位依存性イオンチャネルの中で最も複雑なクラスです。その多様な機能には、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、神経興奮性、上皮電解質輸送、平滑筋収縮、および細胞容積の調節が含まれます。KCNE4遺伝子は、電位依存性カリウム（ Kv ）チャネル補助サブユニットまたはβサブユニットのKCNEファミリーのメンバーであるKCNE4（元々はMinK関連ペプチド3またはMiRP3と呼ばれていました）をコードします。[7]
KCNE4 はKCNQ1 K v α サブユニットの調節で最もよく知られていますが、異種共発現実験やin vivoではKCNQ4、K v 1.x、K v 2.1、K v 4.x、BK α サブユニットも調節します。KCNE4 は多くの場合 (常にではありませんが) カリウムチャネルの機能を抑制する阻害サブユニットとして機能しますが、これはチャネルのサブタイプによって異なります。
KCNE4 は、ヒト心筋細胞の再分極や複数の上皮細胞型で重要な役割を果たすことが知られている KCNQ1 カリウムチャネルを強力に阻害します。 [8] KCNE4 による KCNQ1 の阻害には、KCNQ1 と KCNE4 の両方に結合するカルモジュリンが必要です。[9] KCNE4 は、KCNQ1 と KCNE1 によって形成される複合体を阻害することもできます。[10] KCNE4 はKCNQ2、KCNQ3、KCNQ5チャネル には影響が知られていませんが、 HEK 細胞、腸間膜動脈[11]、およびアフリカツメガエル卵母細胞におけるKCNQ4の活性を増強します。[12]
KCNE4は、 HEK細胞とアフリカツメガエル卵母細胞で共発現するとK v 1.1とK v 1.3チャネルを強く阻害しますが、K v 1.2とK v 1.4電流には影響しません。[13] KCNE4はCHO細胞でK v 1.5電流と表面発現を2倍に増加させます（ただし、アフリカツメガエル卵母細胞には影響がありませんでした）。マウスからKcne4を欠失させると、心室筋細胞でK v 1.5に起因する電流が損なわれました。 [14]
KCNE4はK v 2.1電流を90%阻害したが、K v 2.1と調節αサブユニットK v 6.4のヘテロマーによって生成される電流にはほとんど影響を与えなかった。 [15]
KCNE4はK v 4.2チャネルの活性化と不活性化を遅らせ、不活性化からの回復時にオーバーシュートを誘発する。KChIP2との共発現は、K v 4.2とKCNE4との複合体において中間のゲーティング動態を生成する。[16]マウスにおけるKcne4の欠失は、少なくとも部分的にK v 4.2によって生成される電流である心室筋細胞Itoに障害を与えた。[14]
マウスKCNE4は卵母細胞で共発現した場合、 K v 4.3に影響を与えないと報告されているが[13]、ヒトKCNE4はK v 4.3-KChIP2複合体の不活性化と不活性化からの回復を促進することがわかった。[17]
KCNE4は、大電流Ca2+活性化カリウムチャネルであるBKを制御することもわかっています。KCNE4は、BK活性化の電圧依存性を正にシフトさせ、BKタンパク質の分解を促進することでBK活性を阻害します。[18]
構造
KCNE4 はタイプ 1 膜タンパク質であり、膜貫通セグメントはアルファヘリックスであると予測されています。機能的チャネル複合体内の KCNE4 サブユニットの数を報告した研究はまだありませんが、2 または 4 である可能性があります。KCNE4 の機能、構造と機能の関係、および KCNE4 内の病的な遺伝子配列変異の影響に関する研究の大部分は、ヒトKCNE4遺伝子のエクソン 2 によってコードされるタンパク質の広く報告されている 170 残基バージョンを使用しています。しかし、2016 年に KCNE4L と呼ばれる KCNE4 タンパク質のより長い形式が発見されました。ヒト KCNE4 遺伝子のエクソン 1 によってコードされる 51 残基の追加の N 末端部分も複数のヒト組織で発現していることが判明し、ヒトタンパク質は 221 残基にまで拡張され、KCNE サブユニットの中では断然最長となりました。ヒトKCNE4Lは、現在KCNE4Sとも呼ばれるより短い170残基の形態とは機能的に若干の違いがある。KCNE4Lは他の哺乳類、爬虫類、両生類、魚類でも発現すると予測されているが、ハツカネズミ（ Mus musculus）はハツカネズミゲノムにKCNE4L開始部位がないためKCNE4Sのみを発現していると思われる。[19]
組織分布
ヒトKCNE4L転写物は子宮で最も多く発現しており、次いで心房、副腎、リンパ節、下垂体、脾臓、尿管で多く発現しています。KCNE4L転写物は子宮頸部、結腸、視神経、卵巣、卵管、膵臓、皮膚、網膜、脊髄、胃、胸腺、膣でも検出されています。[19]
ラットの心臓では、KCNE4タンパク質はKv4.2と共局在し、KCNE4も機能的に制御するチャネルである。[20]マウスの心臓では、KCNE4は心房よりも心室で優先的に発現し、若い成人男性では若い成人女性よりもはるかに多く発現している。これは、心臓のKCNE4発現がジヒドロテストステロンによって正に制御されるためである。[14]ラットの腸間膜動脈では、KCNE4はKCNQ4チャネルの活性を増強して動脈緊張を調節する。[21]
臨床的意義
KCNE4細胞内N末端ドメインの単一多型であるE145Dは、中国人集団において比較的一般的な慢性不整脈である心房細動の素因に影響を及ぼし、 [22] KCNE4のKCNQ1阻害能力を低下させることが報告されている[23]。KCNE4が心房でKCNQ1を阻害する場合、この阻害を除去すると心房の有効不応期が短縮され、心房細動の素因となる可能性があると考えられるが、このメカニズムはまだ生体内データで実証されていない。
参照
注記
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000047330 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における KCNE4+タンパク質、+ヒト