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| アルカプトン尿症 | |
|---|---|
| その他の名前 | 黒色尿症、黒色骨症、アルカプトン尿症 |
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| アルカプトン尿症における顔面の色素沈着 | |
| 専門 | 内分泌学 |
アルカプトン尿症は、酵素ホモゲンチシン酸1,2-ジオキシゲナーゼ( EC 1.13.11.5) のHGD遺伝子の変異によって引き起こされる、まれな遺伝性遺伝子疾患です。両親から異常なコピーを受け継いだ場合 (劣性疾患)、体は血液と組織にホモゲンチシン酸と呼ばれる中間物質を蓄積します。ホモゲンチシン酸とその酸化型アルカプトンが尿中に排泄され、尿が異常に濃い色になります。蓄積したホモゲンチシン酸は、軟骨(オクロノーシス、変形性関節症につながる) や心臓弁に損傷を与えるほか、腎臓結石や他の臓器の結石として沈殿します。尿の濃い変色は出生時から存在しますが、症状は通常 30 歳を超える人に現れます。
合併症の治療（痛みの緩和や軟骨損傷に対する関節置換など）とは別に、ニチシノンという薬剤はホモゲンチジン酸の生成を抑制することがわかっており、症状を改善できるかどうかの研究が進められています。アルカプトン尿症はまれな病気で、25万人に1人の割合で発症しますが、スロバキアとドミニカ共和国ではより一般的です。
兆候と症状
アルカプトン尿症の患者は、小児や若年成人では無症状ですが、尿を採取して外気にさらしておくと、尿が茶色や真っ黒に変色することがあります。[1]耳の軟骨やその他の軟骨、[1] [2]および眼の強膜と角膜輪部に色素沈着が見られることがあります。 [3]
30歳を過ぎると、脊椎、股関節、膝関節の体重を支える関節に痛みが生じ始めます。痛みは日常生活に支障をきたすほど重篤になる場合があり、仕事能力に影響を及ぼすこともあります。比較的若い年齢で関節置換手術（股関節と肩）が必要になることがよくあります。[1]長期的には、脊椎関節の障害により胸郭の動きが制限され、呼吸に影響を及ぼす可能性があります。[1] 骨密度が影響を受け、骨折のリスクが高まり、腱や筋肉が断裂することもあります。[1]
心臓弁膜症、主に大動脈弁と僧帽弁の石灰化と逆流が起こることがあり、重度で進行性の場合には弁置換が必要になることがあります。不整脈と心不全は、アルカプトン尿症患者のかなりの割合（それぞれ40％と10％）に影響を及ぼします。[1]難聴は40％の人に影響を及ぼします。また、腎臓結石を発症する傾向があり、最終的には胆石や前立腺と唾液腺の結石（唾石症）も発生する可能性があります。[1]
病態生理学
すべての人はDNA内にHGD遺伝子のコピーを2つ（両親から1つずつ受け継いで）持っており、この遺伝子には、体内の多くの組織（肝臓、腎臓、小腸、結腸、前立腺）に通常存在する酵素ホモゲンチジン酸1,2-ジオキシゲナーゼ（HGD）を生成する遺伝情報が含まれています。アルカプトン尿症の人では、遺伝子の両方のコピーに異常があり、体が適切に機能する酵素を生成できません。 [4] HGD変異は通常、特定の部分（エクソン6、8、10、13）に見られますが、遺伝子全体で合計100を超える異常が報告されています。[4]正常なHGD酵素は、3つずつのグループ2つ（2つの三量体）に編成された六量体（6つのサブユニットを持つ）で、鉄原子を含んでいます。さまざまな変異が酵素の構造、機能、または溶解性に影響を及ぼす可能性があります。[4]非常に稀ではあるが、この疾患は常染色体優性遺伝形式で遺伝すると考えられており、片方の親からHGDの異常コピーが1つ受け継がれるとアルカプトン尿症を発症する。その場合、他のメカニズムや他の遺伝子の欠陥が原因となっている可能性がある。[4]
HGD 酵素は、芳香族アミノ酸である フェニルアラニンとチロシンの代謝 (化学処理) に関与しています。通常、これらはタンパク質を含む食品や体内のタンパク質の自然なターンオーバーを通じて血流に入ります。チロシンは、ホルモン(甲状腺ホルモンであるチロキシンなど)、メラニン(皮膚や髪の黒い色素)、特定のタンパク質など、いくつかの機能に特に必要ですが、大部分 (95% 以上) は使用されず、最終的にアセト酢酸とリンゴ酸を生成する酵素群によって代謝されます。[1]アルカプトン尿症では、HGD 酵素はホモゲンチジン酸 (チロシンから生成) を4-マレイルアセト酢酸に代謝できず、かなりの量が腎臓によって尿中に排出されるにもかかわらず、血液中のホモゲンチジン酸レベルは通常予想される値の 100 倍高くなります。[1]
ホモゲンチジン酸は関連物質であるベンゾキノン酢酸に変換され、皮膚の色素メラニンに似たポリマーを形成する。これらは、軟骨などの特定の組織の結合組織タンパク質であるコラーゲンに沈着する。このプロセスは黄土色化（組織が黄土色に見えるため）と呼ばれ、黄土色化した組織は硬化して異常に脆くなり、正常な機能を損ない、損傷を引き起こす。[1]
診断
アルカプトン尿症の診断が疑われる場合は、24時間尿を採取し、クロマトグラフィーでホモゲンチジン酸の量を測定することで確定または除外することができます。血液中のHGAの測定法は検証されていません。[1]遺伝子検査レジストリは、アルカプトン尿症の遺伝子検査に関する情報を管理するために使用されます。[5]
症状の重症度と治療への反応は、AKU重症度スコア指数という検証済みの質問票を通じて定量化できます。この質問票は、目や皮膚の色素沈着、関節痛、心臓の問題、臓器結石などの特定の症状や特徴の存在にスコアを割り当てます。[1]
処理
2012年にAKU協会は、すでに別の希少疾患である遺伝性チロシン血症1型の治療薬として承認されているニチシノンをAKUの治療薬として再利用できることを証明するために、DevelopAKUreと呼ばれるコンソーシアムを結成しました。[要出典]
DevelopAKUre試験は2019年に終了し、ニチシノンがAKUの損傷を引き起こす酸であるホモゲンチジン酸（HGA）のレベルを99％低下させ、病気の進行を効果的に阻止できることを実証しました。2020年、欧州医薬品庁と欧州委員会はAKUの治療にニチシノンの使用を承認し、ヨーロッパとイギリス全土の患者に治療を提供できるようにしました。[要出典]
ニチシノンはAKUの治療に革命をもたらしましたが、アミノ酸チロシンの濃度上昇によって引き起こされる高チロシン血症[6]と呼ばれる状態を引き起こす可能性があります。高チロシン血症は、角膜角化症[7] 、皮膚毒性[8] 、 小児の神経発達遅延[9]、および広範な代謝の変化[10]などの深刻な症状を引き起こす可能性があります。現在、タンパク質摂取を制限すること以外に、高チロシン血症に対する効果的な治療法はありません。ニチシノン治療の潜在的な副作用のため、現在ヨーロッパでは16歳以上の小児にのみ処方されており、患者はタンパク質制限食に従い、頻繁なモニタリングを通じてチロシン濃度を厳密に管理する必要があります。[要出典]
予後
アルカプトン尿症は寿命に影響を与えないようです。ただし、このテーマに関する最新の研究は 1985 年のものです。[1]主な影響は生活の質です。アルカプトン尿症の患者の多くは、痛み、睡眠不足、呼吸器症状などの障害症状を呈します。これらは通常 40 代で始まります。関節置換手術が必要となる典型的な年齢は 50～55 歳です。[1]
疫学
ほとんどの民族グループでは、アルカプトン尿症の有病率は 1:100,000 から 1:250,000 の間です。[4]スロバキアとドミニカ共和国では、この病気ははるかに一般的で、有病率は 1:19,000 人と推定されています。 [4]スロバキアの場合、これは単一の突然変異の結果ではなく、 HGD遺伝子の特定の「ホットスポット」における 12 の突然変異のグループによるものです。[4]スロバキアのクラスターは、おそらく国の北西部の小さな地域で発生し、1950 年代以降に移住によって広まりました。[4]
歴史
アルカプトン尿症は、アーチボルド・エドワード・ギャロッドが代謝不全による中間体の蓄積の結果であると説明した4つの疾患の1つです。彼は1902年にオクロノーシスとアルカプタンの蓄積を関連付けました。 [4] [11]そして、遺伝様式を含むこの問題に関する彼の見解は、1908年に王立内科医院で行われたクルーニアン講演で要約されました。[4] [12] [13]その遺伝学は、1902年にウィリアム・ベイトソンによっても研究されました。 [14]
1958年に発表された研究では、この欠陥はホモゲンチジン酸酸化酵素欠損症に絞り込まれた。[4] [15]遺伝的根拠は1996年にHGD変異が実証され解明された。[4] [16]
1977年の研究では、オクロノシスを起こしたエジプトのミイラはおそらくアルカプトン尿症を患っていたことが示された。[17] [18]
社会と文化
AKU 協会は、AKU の影響を受けるすべての人々を支援する慈善団体です。英国に拠点を置くこの慈善団体への連絡は、こちらで行えます。この団体には、世界中で支援を提供する国際的な AKU 姉妹団体が数多くあり、支援を受けることができます。[要出典]
AKU 協会は、情報、教育、サポートを提供し、人々が自分の病気の治療を受けられるよう支援しています。多数のサポート リソースがこちらで利用可能で、主要言語すべてに翻訳されています[引用が必要]
AKU 協会は DevelopAKUre コンソーシアムの一員として、AKU の治療におけるニチシノンの有効性を実証することに成功し、2020 年に欧州医薬品庁からこの薬の承認を取得しました。AKU 協会は、世界中の多くの大学と緊密に協力しながら、AKU の潜在的な治療法と治癒法の開発に向けた研究を推進し続けています。[引用が必要]
研究の方向性
アルカプトン尿症のより確実な治療法を見つけるために、いくつかの国立センターによる共同研究が設立されました。これには、ニチシノンの使用に関する研究や、オクロノーシスを抑制する抗酸化物質の調査が含まれています。[4]理想的な治療法は、他の物質を蓄積することなくHGD酵素の機能を置き換えることです。[1]
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklmnop Ranganath LR、Jarvis JC、Gallagher JA (2013 年 5 月)。「アルカプトン尿症の管理における最近の進歩 (招待レビュー、ベストプラクティス記事)」。J. Clin. Pathol . 66 (5): 367–73. doi :10.1136/jclinpath-2012-200877. PMID 23486607. S2CID 24860734.
- ^ Speeckaert R、Van Gele M、Speeckaert MM、Lambert J、van Geel N (2014 年 7 月)。 「色素沈着過剰症候群の生物学」。色素細胞黒色腫研究27 (4): 512-24。土井：10.1111/pcmr.12235。PMID 24612852。
- ^ Lindner, Moritz; Bertelmann, Thomas (2014-01-30). 「黄斑変性症における眼所見について：文献の系統的レビュー」BMC Ophthalmology . 14 (1): 12. doi : 10.1186/1471-2415-14-12 . ISSN 1471-2415. PMC 3915032 . PMID 24479547.
- ^ abcdefghijklm Zatkova A (2011年12月). 「アルカプトン尿症（AKU）の分子遺伝学の最新情報」. J. Inherit. Metab. Dis . 34 (6): 1127–36. doi :10.1007/s10545-011-9363-z. PMID 21720873. S2CID 32395461.
- ^ 匿名 (2016年3月18日). 「アルカプトン尿症」 . 2018年4月17日閲覧。
- ^ Adnan, M.; Puranik, S. (2023). 「高チロシン血症」. StatPearls. PMID 35201733.
- ^ White, A.; c. Tchan, M. (2017). 「アルカプトン尿症におけるニチシノン誘発性角膜症：臨床的疑いにもかかわらず診断が難しい」Jimd Reports . 40 : 7–9. doi :10.1007/8904_2017_56. ISBN 978-3-662-57879-7. PMC 6122027 . PMID 28879639.
- ^ Stewart, RM; Briggs, MC; Jarvis, JC; Gallagher, JA; Ranganath, L. (2014). 「アルカプトン尿症患者におけるニチシノンの低用量投与後の高チロシン血症による可逆性角膜症：症例報告」Jimd Reports . 17 : 1–6. doi :10.1007/8904_2014_307. ISBN 978-3-662-44577-8. PMC 4241204 . PMID 24997710.
- ^ Davison, AS; Strittmatter, N.; Sutherland, H.; Hughes, AT; Hughes, J.; Bou-Gharios, G.; Milan, AM; Goodwin, RJ; Ranganath, LR; Gallagher, JA (2019). 「質量分析イメージングを用いたアルカプトン尿症マウスモデルの脳組織におけるニチシノン誘発性高チロシン血症のモノアミン神経伝達物質に対する影響の評価」メタボロミクス. 15 (5): 68. doi :10.1007/s11306-019-1531-4. PMC 6488549. PMID 31037385 .
- ^ Norman, BP; Davison, AS; Hughes, JH; Sutherland, H.; Wilson, PJ; Berry, NG; Hughes, AT; Milan, AM; Jarvis, JC; Roberts, NB; Ranganath, LR; Bou-Gharios, G.; Gallagher, JA (2021). 「先天性代謝異常症アルカプトン尿症のメタボロミクス研究によりチロシン代謝における新たな生体内変化が明らかに」. Genes & Diseases . 9 (4): 1129–1142. doi :10.1016/j.gendis.2021.02.007. PMC 9170613 . PMID 35685462.
- ^ Garrod AE (1902). 「アルカプトン尿症の発生率：臨床的個別性に関する研究」Lancet . 2 (4137): 1616–20. doi :10.1016/S0140-6736(01)41972-6. PMC 2230159 . PMID 8784780. Garrod AE ( 2002 )に転載。「アルカプトン尿症の発生率: 化学的個性 に関する研究。1902 年の古典論文」。Yale Journal of Biology and Medicine。75 ( 4): 221–31。PMC 2588790。PMID 12784973。
- ^ Garrod AE (1908). 「先天性代謝異常に関するクロニアン講義：講義 II：アルカプトン尿症」Lancet . 2 (4428): 73–79. doi :10.1016/s0140-6736(01)78041-5.
- ^ Garrod AE (1909).先天性代謝異常. Oxford University Press. OL 7116744M.
- ^ キーン、サム。バイオリニストの親指。pp.57-58。
- ^ La Du BN、Zannini VG、Laster L 、 Seegmiller JE (1958年1月1日)。「アルカプトン尿症におけるチロシン代謝 の欠陥の性質」。Journal of Biological Chemistry。230 ( 1): 251–60。doi : 10.1016 /S0021-9258(18)70560-7。PMID 13502394。
- ^ フェルナンデス＝カニョン JM、グラナディーノ B、ベルトラン＝バレロ・デ・ベルナベ D (1996)。 「アルカプトン尿症の分子基盤」。自然遺伝学。14 (1): 19-24。土井：10.1038/ng0996-19。PMID 8782815。S2CID 7809387 。
- ^ Stenn FF、Milgram JW、Lee SL、Weigand RJ、Veis A (1977)。「オクロノティックエジプトミイラにおけるホモゲンチジン酸色素の生化学的同定」。サイエンス。197 ( 4303 ) : 566–68。Bibcode : 1977Sci ... 197..566S。doi :10.1126/science.327549。PMID 327549。
- ^ Lee, SL.; Stenn, FF. (1978年7月). 「ミイラ骨の黄変色素の特徴」. JAMA . 240 (2): 136–38. doi :10.1001/jama.1978.03290020058024. PMID 351220.