タリモゲン ラヘルパレプベック

タリモゲン ラヘルパレプベック

改変されていない単純ヘルペスウイルスの透過型電子顕微鏡写真
遺伝子治療
標的遺伝子	GM-CSF
ベクター	単純ヘルペスウイルス1
臨床データ
商号	イムリジック、オンコベックス
その他の名前	T-Vec
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a616006
ライセンスデータ	US  DailyMed : タリモジーン・ラヘルパレプベク
妊娠 カテゴリー	禁忌
投与経路	注射
ATCコード	L01XL02 ( WHO )
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ） [1] 米国： ℞のみ[2] [3] EU :処方箋のみ[4] 一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子
CAS番号	1187560-31-1
ドラッグバンク	DB13896
ケムスパイダー	なし
ユニ	07730V90L6
ケッグ	D09966

タリモゲン・ラヘルパレプベックは、イムリジックなどのブランド名で販売されており、手術ができない悪性黒色腫の治療に用いられるバイオ医薬品で、病変の一部に直接注入され、患者のがんに対する全身免疫反応を引き起こします。 ^[5] TVECがFDAに承認された基礎となった重要な第3相試験の最終4年間の解析では、奏効率が31.5%、完全奏効率（CR）が16.9%でした。また、転移性疾患の初期段階（ステージIIIb-IVM1a）の患者と、以前に悪性黒色腫の全身治療を受けていなかった患者では、統計的に有意な生存率の大幅な向上が見られました。ステージの早いグループでは死亡リスクが約50%減少し、患者の4人に1人が医学的な治癒の定義を満たしているか、それに近い状態にあるようでした。^[6]タリモゲン・ラヘルパレプベックの実際の使用では、奏効率は最大88.5%、CR率は最大61.5%であることが示されています。^[7]

臨床試験でタリモゲン ラヘルパレプベックを投与された人の約半数が疲労と悪寒を経験し、約40%が発熱、約35%が吐き気、約30%がインフルエンザ様症状と注射部位の痛みを経験しました。反応の重症度は軽度から中等度で、2%の人が重度の反応を示し、これらは一般的に蜂窩織炎でした。^[8]

タリモゲン ラヘルパレプベックは遺伝子組み換えヘルペスウイルス（腫瘍溶解性ヘルペスウイルス）である。2つの遺伝子（個々の細胞の防御を遮断する遺伝子と、ウイルスが免疫システムを回避するのを助ける遺伝子）が除去され、ヒトGM-CSFの遺伝子が追加された。この薬は癌細胞内で複製して破裂させることで作用する。また、患者の癌に対する免疫反応を刺激するように設計されており、タリモゲン ラヘルパレプベックを注入していない腫瘍の退縮など、複数のデータによって実証されている。^{[9] [5]}

この薬はバイオベックス社によって開発され、2011年にバイオベックス社を買収したアムジェン社によって引き継がれました。 ^{[10]これは世界で最初に承認された}腫瘍溶解性免疫療法の一つであり、2015年10月に米国で承認され、2015年12月に欧州で承認されました。^{[11] [9] [12]}

タリモゲン・ラヘルパレプベックは腫瘍に直接注入することで投与され、全身的な抗腫瘍免疫反応を引き起こします。^[2]

米国では、タリモゲン ラヘルパレプベックは、外科的介入が適切ではなく、腫瘍を直接注入できるステージIIIb-IVM1cの悪性黒色腫患者の治療薬としてFDAの承認を受けています。欧州では、EMAの承認対象はステージIIIb-IVM1aです。^{[2] [8]}

タリモゲン・ラヘルパレプベックは、ステージIIIb-IVM1aの悪性黒色腫患者と、これまでに悪性黒色腫に対する全身療法を受けていない患者の生存期間を延長することが示されている。^[13]

臨床試験でタリモゲン ラヘルパレプベックを投与された人の約半数が疲労と悪寒を経験し、約40%が発熱、約35%が吐き気、約30%がインフルエンザ様症状と注射部位の痛みを経験しました。反応の重症度は軽度から中等度で、2%の人が重度の反応を示し、これらは一般的に蜂窩織炎でした。^[8]

10%以上の人に浮腫、頭痛、咳、嘔吐、下痢、便秘、筋肉痛、関節痛が見られました。1%～10%の人に口唇ヘルペス、病変部の痛みや感染、貧血、免疫介在性事象（血管炎、肺炎、乾癬の悪化、糸球体腎炎、白斑^[14]など）、脱水、混乱、不安、うつ病、めまい、不眠、耳の痛み、心拍数の上昇、深部静脈血栓症、高血圧、顔面紅潮、運動時の息切れ、喉の痛み、風邪の症状、胃痛、背部痛、鼠径部痛、体重減少、注射部位からの滲出液の発現が見られました。^[8]

タリモゲン・ラヘルパレプベックは野生型単純ヘルペスウイルスと同様に正常細胞と癌細胞に取り込まれ、同じように除去される。^[8]

タリモゲン・ラヘルパレプベックは感染した癌細胞を直接破壊し、患者の癌に対する全身免疫反応を誘導する。^{[9] [5]}

ウイルスは癌細胞と健康な細胞の両方に侵入するが、感染細胞タンパク質34.5（ICP34.5）を欠いているため、健康な組織では生産的に複製することができない。細胞はウイルスに感染すると停止して死滅するが、ICP34.5はこのストレス反応をブロックし、ウイルスが細胞の翻訳機構を乗っ取って自己複製できるようにする。ICP34.5をコードする遺伝子を欠くヘルペスウイルスは、正常な組織では複製できない。しかし、多くの癌細胞ではストレス反応がすでに阻害されているため、ICP34.5を欠くウイルスでも腫瘍内で複製できる。ウイルスが何度も複製した後、細胞は膨張して最終的に破裂し、細胞を殺してウイルスのコピーを放出し、それが近くの細胞に感染する可能性がある。^{[5] [15]}

タリモゲン ラヘルパレプベックは細胞の翻訳機構を利用して複製すると同時に、細胞にGM-CSF を生成させます。GM-CSF は癌細胞が破裂すると分泌または放出され、その部位に樹状細胞を引き寄せます。樹状細胞は腫瘍抗原を拾い上げて処理し、その表面で細胞傷害性（キラー）T 細胞に提示して免疫反応を引き起こします。^{[9] [5]}

タリモゲン・ラヘルパレプベックはバイオ医薬品であり、実験室株ではなく、ウイルスに感染した人から採取した単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）株を遺伝子操作して作成された腫瘍溶解性ヘルペスウイルスです。 ^[9] ICP34.5 をコードするウイルス遺伝子の両方のコピーが削除され、ヒトGM-CSFをコードする遺伝子に置き換えられ、ICP47をコードする遺伝子は削除されました。^{[9] [5] [16]} 野生型ヘルペスウイルスでは、ICP47はウイルスに対する免疫反応を抑制します。この薬剤は免疫系を活性化する目的で設計されたため、ICP47は削除されました。^[5]

規制当局によって承認された最初の腫瘍溶解性ウイルスは、上海サンウェイバイオテック社が開発した遺伝子組み換えアデノウイルスH101でした。このウイルスは、2005年に中国国家食品医薬品局（SFDA）から頭頸部がんの治療薬として規制当局の承認を得ました。 ^[17]タリモゲン・ラヘルパレプベックは、世界で初めて承認された腫瘍溶解性免疫療法であり、抗腫瘍免疫反応の誘導を通じて全身的な抗腫瘍効果をもたらすようにも設計されています。^[要出典]

^{タリモゲン・ラヘルパレプベックは、当初はバイオベックス社によってOncoVEX GM-CSF}というブランド名で開発されました。開発はアムジェン社によって継続され、同社は2011年にバイオベックス社を買収しました。 ^{[10] [9]バイオベックス社は、}ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン のロバート・コフィン氏の研究に基づいて1999年に設立され、[ ^18] 2005年に本社をマサチューセッツ州ウォーバーンに移転し、従業員の約半数を英国に残しました。^[19]

悪性黒色腫の第II相臨床試験は2009年に発表され^[20]、第III相試験は2013年に発表されました。^[21]

タリモゲン・ラヘルパレプベックは、2015年10月に米国食品医薬品局により黒色腫の治療薬として承認された。これは、欧米における腫瘍溶解性ウイルスの初の承認であり、遺伝子治療の初の承認であった。 ^[11]同年12月に欧州医薬品庁により承認された。 ^{[8] [9]}

アムジェン社は、タリモゲン・ラヘルパレプベックが承認された時点で患者1人当たり65,000ドルの価格になると見積もっていた。 ^[22]

2016年現在、タリモゲン・ラヘルパレプベックは膵臓がん、軟部肉腫、頭頸部扁平上皮がんの初期段階の臨床試験で研究されており、チェックポイント阻害剤 イピリムマブおよびペンブロリズマブとの併用試験も実施されている。^[9]