血液代替品

パーフルオロ化合物は水溶性ではなく、血液と混ざらないため、PFCの小さな液滴を水に分散させて乳化液を作る必要があります。この液体に抗生物質、ビタミン、栄養素、塩類を混ぜると、約80種類の成分を含む混合物が生成され、天然の血液の多くの重要な機能を果たします。PFC粒子は赤血球（RBC）の直径の約1/40の大きさです。この小さなサイズにより、 PFC粒子は赤血球が流れていない毛細血管を通過することができます。理論的には、これは従来の赤血球が到達できない損傷した血液不足の組織に有益です。PFC溶液は酸素を非常によく運ぶことができるため、人間を含む哺乳類は液体PFC溶液を呼吸して生存することができ、これは液体呼吸と呼ばれます。

パーフルオロカーボン（PFC）をベースとした血液代替物は、完全に人工的に作られています。そのため、改変ヘモグロビンに依存する血液代替物に比べて、製造能力が無制限であること、熱滅菌が可能であること、PFCの酸素供給と二酸化炭素除去効率が高いことなど、多くの利点があります。溶液中のPFCは、血管内酸素キャリアとして働き、組織への酸素供給を一時的に増強します。PFCは、血液中の粒子を体から排出する通常のプロセスである呼気によって、48時間以内に血流から除去されます。溶液中のPFC粒子は、ヘモグロビンよりも40～50倍小さいにもかかわらず、血液よりも数倍多くの酸素を1立方センチメートル（cc）あたりに運ぶことができます。

フルオソルは、主にパーフルオロデカリンまたはパーフルオロトリブチルアミンをアルブミン乳剤に懸濁させたものであった。日本で開発され、 1979年11月に米国で初めて試験された。^{[ 15 ]}十分な量の酸素を「ロード」するために、投与された人はマスクまたは高圧酸素室で純酸素を吸入する必要があった。^{[ 16 ]} 1989年にFDAによって承認され、^{[ 17 ]}他の8か国でも承認された。その使用は、虚血性合併症の減少と肺水腫およびうっ血性心不全の増加に関連していた。^{[ 18 ]}フルオソルの乳剤の保管（冷凍保管と再加温）の難しさから、その人気は低下し、1994年に生産が終了した。^{[ 12 ]}

Oxygentは、 Alliance Pharmaceuticalsが開発していたPFCの第2世代レシチン安定化エマルジョンでした。 ^{[ 23 ] [ 3 ] [ 24 ]} 2002年に、試験群で脳卒中の発生率が増加したため、第III相試験が早期に中止されました。^{[ 25 ]}

ヘモグロビンは赤血球の主成分であり、細胞質量の約33%を占める。ヘモグロビンをベースとした製品は、ヘモグロビンベース酸素運搬体（HBOC）と呼ばれる。^{[ 3 ]}

未修飾の無細胞ヘモグロビンは、酸素親和性が高すぎて効果的な組織酸素化ができず、血管内空間での半減期が短すぎて臨床的に有用ではなく、二量体として解離して腎臓の損傷や毒性を引き起こす傾向があり、また遊離ヘモグロビンは一酸化窒素を取り込んで血管収縮を引き起こす傾向があるため、血液代替物としては有用ではない。^{[ 10 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

この毒性を克服するための取り組みには、遺伝子操作バージョンの作成、架橋、重合、カプセル化などが含まれる。 ^{[ 12 ]}

ジアスピリン架橋ヘモグロビン（DCLHb）であるHemAssistは、Baxter Healthcareによって開発されました。これは、10以上の動物実験および臨床試験で使用された、ヘモグロビンベースの血液代替物の中で最も広く研究されたものです。^{[ 29 ]} これは第III相臨床試験に進みましたが、試験群の死亡率の増加、主に重度の血管収縮合併症が原因で失敗しました。^{[ 12 ] [ 29 ]} 結果は1999年に発表されました。^{[ 30 ]}

Hemolink（Hemosol Inc.、カナダ、ミシサガ）は、架橋されたo-ラフィノース重合ヒトヘモグロビンを含むヘモグロビン溶液でした。^{[ 12 ]} Hemosolは、安全性の懸念から2003年に第II相臨床試験が中止された後、苦境に陥り^{[ 31 ]}、2005年に破産を宣告しました。^{[ 32 ]}

HemopureはBiopure Corpによって開発され、ヒト用として作られた塩溶液中の化学的に安定化された架橋ウシ（牛）ヘモグロビンでした。同社は同じ製品をOxyglobinという商標名で犬の獣医用として開発しました。Oxyglobinは米国とヨーロッパで承認され、1998年3月に動物病院や診療所に導入されました。Hemopureは南アフリカとロシアで承認されました。Biopureは2009年に破産保護を申請しました。^{[ 33 ]}その後、2014年にHbO2 Therapeuticsによって資産が買収されました。

ポリヘムは、ノースフィールド研究所によって20年以上にわたって開発され、ベトナム戦争後の軍事プロジェクトとして始まりました。これは、赤血球から抽出されたヒトヘモグロビンを重合し、電解質溶液に組み込んだものです。2009年4月、FDAはノースフィールドの生物製剤承認申請を却下し^{[ 34 ]}、2009年6月、ノースフィールドは破産を申請しました^{[ 35 ] 。}

デキストランヘモグロビンは、デキストロサング社によって動物用医薬品として開発されたもので、ポリマーであるデキストランとヒトヘモグロビンの複合体である。

ヘモテックはヘモバイオテック社によって開発された、化学的に修飾されたヘモグロビンである。

ソマトジェン社は、オプトロと呼ばれる遺伝子操作された架橋テトラマーを開発した。第II相臨床試験で失敗し、開発は中止された。^{[ 12 ]}

ピリドキシル化ヘモグロビンとポリオキシエチレンの結合体は、味の素の科学者によって作られ、最終的にキュラサイトAGの子会社であるエイペックスバイオサイエンスによって開発されました。これは「PHP」と呼ばれ、2014年に発表された第III相試験では対照群の死亡率増加により失敗し^{[ 12 ] [ 36 ]}、キュラサイトは閉鎖されました^{[ 37 ] 。}

同様に、ヘモスパンはサンガート社によって開発され、粉末状で提供されるPEG化ヘモグロビンでした。初期の臨床試験は有望でしたが、サンガート社は資金が尽きて閉鎖しました。^{[ 12 ]}

幹細胞は輸血可能な血液を生成する可能性のある手段を提供する。Giarratanaら^{[ 38 ]}が行った研究では、造血幹細胞を用いて成熟したヒト血液細胞を体外で大規模に生産したと報告されている。培養された細胞は、天然の赤血球と同じヘモグロビン含有量と形態を有していた。著者らは、これらの細胞は天然の赤血球と比較してほぼ正常な寿命を持つと主張している。

米国国防総省の実験部門の科学者たちは、2010年に遠隔地での使用や負傷した兵士への輸血をより迅速に行うための人工血液の製造を開始しました。^{[ 39 ]}この血液は、血液ファーミングと呼ばれる方法を用いて、人間の母親と新生児の間の臍帯から採取された造血幹細胞から作られています。ファーミングは、過去に動物や植物で大量の医療物質を製造するために使用されてきました。臍帯1本から約20単位の血液を生産できます。この血液は、国防高等研究計画局のためにアルテリオサイト社によって製造されています。食品医薬品局は、以前に提出されたO型マイナス血液と比較して、この血液の安全性を検査し承認しました。この特定の人工血液を使用することで、血液1単位あたりのコストを5,000ドルから1,000ドル以下に削減できます。^{[ 39 ]}この血液は、すべての一般的な血液型の献血にも使用できます。^{[ 40 ]}

上述の生物由来およびパーフルオロ化溶媒系とは異なり、多くの合成化合物が可逆的にO₂を結合する能力について評価されてきた_。医療用途以外にも、このようなO₂_結合剤は溶接やその他の用途に酸素を供給する可能性がある。ミオグロビンのコバルト類似体は特に注目されたが、実用的な結果は得られなかった。^{[ 41 ]}