血液代替物

血液代替物（人工血液または血液代替物とも呼ばれる）は、生物学的血液の一部を模倣し、その機能を果たすために使用される物質である 。血液または血液ベースの製品をある人から別の人に移す輸血の代替手段を提供することを目的とする。これまでのところ、赤血球輸血の典型的な目的である酸素運搬血液代替物は広く受け入れられていない。しかし、体積の回復のみが必要な場合には、非血液性体積増量剤が広く利用可能である。これらは、医師や外科医が病気の伝染や免疫抑制のリスクを回避し、慢性的な献血者不足に対処し、輸血を受けることに宗教的抵抗を持つエホバの証人やその他の人々の懸念に対処するのに役立っている。 ^{[出典が必要]}

研究が進められている「酸素運搬」血液代替物の主なカテゴリーは、ヘモグロビンベースの酸素運搬体（HBOC）^[1]とパーフルオロカーボン乳剤^[2]です。酸素治療薬は米国と欧州連合で臨床試験中であり、Hemopureは南アフリカで入手可能です。

1616年にウィリアム・ハーヴェイが血液の経路を発見した後、多くの人々がビール、尿、牛乳、人間以外の動物の血液などの液体を血液の代用品として使用しようとしました。^[3] クリストファー・レン卿は、ワインやアヘンを血液の代用品として提案しました。^[4]

20世紀初頭、ランドシュタイナーと共著者らの研究によって始まった近代輸血医学の発展により、血液型血清学の一般原理を理解する可能性が開かれました。^[5] 同時に、心臓と循環の生理学の分野、および酸素輸送と組織の酸素化のメカニズムの理解において大きな進歩がありました。^{[6] [7]}

応用輸血医学における制約、特に第二次世界大戦のような災害状況での制約が、血液代替物の分野での研究を加速させる基盤となった。^[8]血液代替物の開発における初期の試みと楽観主義は、すぐに重大な副作用に直面したが、当時の知識と技術のレベルでは、すぐには排除できなかった。1980年代のHIVの出現は、感染の心配のない血液代替物の開発への新たな推進力となった。 ^{[4]血液供給の安全性に関する国民の懸念は、}狂牛病によってさらに高まった。^{[4] [9]}献血の継続的な減少と、輸血の需要の増加（人口の高齢化の増加、侵襲的診断、化学療法、大規模な外科的介入の発生率の増加、テロ攻撃、国際軍事紛争）およびバイオテクノロジー分野への投資家の肯定的な評価が相まって、血液代替物のさらなる開発にとって好ましい環境が作られた。^[9]

代替血液の開発努力は、感染症が蔓延し血液製剤の汚染リスクが高い場所、血液を保存するための冷蔵設備がない場所、血液型の適合を見つけることが不可能または不便な場所など、緊急事態において輸血に代わる血液を提供したいという要望によって推進されてきた。^[10]

2023年、DARPAは合成血液研究のために12の大学と研究所に資金を提供すると発表しました。人体実験は2028年から2030年の間に行われる予定です。^[11]

酸素を運ぶことができる分子に焦点が当てられており、ほとんどの研究は通常酸素を運ぶ組み換えヘモグロビンと、酸素を運び放出することができる化合物であるパー​​フルオロカーボン（PFC）に焦点を当てています。^{[10] [12]}

最初に承認された酸素運搬血液代替物は、日本緑十字社が製造したフルオロカーボンベースの製品であるフルオソルDA-20でした。これは1989年に食品医薬品局（FDA）によって承認されました。限られた効果、使用の複雑さ、副作用のため、1994年に撤回されました。しかし、フルオソルDAはFDAによって完全に承認された唯一の酸素治療薬です。2017年現在、ヘモグロビンベースの製品は承認されていません。^[10]

パーフルオロ化合物は水に溶けず、血液と混ざらないため、 PFC を水に少量分散させて乳剤を作らなければなりません。この液体は、抗生物質、ビタミン、栄養素、塩と混合され、約 80 種類の成分を含む混合物が生成され、天然の血液の重要な機能の多くを実行します。PFC 粒子は約⁠1/40⁠赤血球(RBC)の直径と同じ大きさです。この小さなサイズにより、PFC 粒子は赤血球が流れていない毛細血管を通過できます。理論的には、これは従来の赤血球が到達できない、損傷した血液不足の組織に有益です。PFC 溶液は酸素を非常によく運ぶことができるため、人間を含む哺乳類は液体 PFC 溶液を呼吸して生き延びることができます。これを液体呼吸と呼びます。 ^[要出典]

パーフルオロカーボンベースの血液代替物は完全に人工的に作られているため、無制限の製造能力、加熱殺菌能力、PFC の効率的な酸素供給と二酸化炭素除去など、改変ヘモグロビンに依存する血液代替物よりも利点があります。溶液中の PFC は血管内酸素運搬体として機能し、組織への酸素供給を一時的に増加させます。PFC は、血液中の粒子の通常の除去手順である呼気によって 48 時間以内に血流から除去されます。溶液中の PFC 粒子は、ヘモグロビンの 40 ～ 50 分の 1 の大きさでありながら、1 立方センチメートル (cc) あたり血液の数倍の酸素を運ぶことができます。^{[引用が必要]}

フルオソルは、主にアルブミン乳剤に懸濁したペルフルオロデカリンまたはペルフルオロトリブチルアミンでできていた。日本で開発され、 1979年11月に米国で初めて試験された。^[13]十分な量の酸素を「充填」するために、投与された人はマスクまたは高圧室で純酸素を呼吸しなければならなかった。^[14] 1989年にFDAに承認され、^[15]他の8か国でも承認された。^[要出典]その使用は、虚血性合併症の減少と肺水腫およびうっ血性心不全の増加に関連していた。^[16] フルオソルの乳剤保存（冷凍保存および再加温）が困難であったため、人気が低下し、1994年に生産が終了しました。^[10]

オキシジェントは、アライアンス・ファーマシューティカルズ社が開発中だった、PFCの第二世代のレシチン安定化乳剤でした。 [ 21 ^{] [1] [22]} 2002年に第3相試験は、試験群における脳卒中の発生率の増加により早期に中止されました。^[23]

ヘモグロビンは赤血球の主成分であり、細胞質量の約33％を占めています。ヘモグロビンベースの製品はヘモグロビンベースの酸素運搬体（HBOC）と呼ばれます。^[1]

未改変の遊離ヘモグロビンは、酸素親和性が高すぎて組織への酸素供給が不十分であること、血管内腔での半減期が短すぎて臨床的に有用ではないこと、二量体に解離して腎臓に損傷や毒性が生じる傾向があること、遊離ヘモグロビンが一酸化窒素を取り込み血管収縮を引き起こす傾向があることなどの理由から、血液代替物としては有用ではない。^{[4] [24] [25] [26]}

この毒性を克服するための取り組みには、遺伝子組み換えバージョンの作成、架橋、重合、カプセル化などが含まれています。^[10]

ヘムアシストは、バクスターヘルスケア社が開発したジアスピリン架橋ヘモグロビン（DCLHb）で、ヘモグロビンベースの血液代替物の中で最も広く研究されており、12以上の動物実験や臨床試験で使用されています。^[8] 臨床試験では第3相まで進みましたが、試験群の死亡率が上昇し、主に重度の血管収縮の合併症が原因で失敗しました。^{[10] [8]} 結果は1999年に発表されました。^[27]

ヘモリンク（ヘモソル社、カナダ、ミシサガ）は、架橋されたオルトラフィノース重合ヒトヘモグロビンを含むヘモグロビン溶液であった。^[10]ヘモソルは、安全性の懸念から2003年に第2相試験が中止された後苦戦し^[28]、2005年に破産を宣告した。^[29]

ヘモピュアはバイオピュア社によって開発されたもので、化学的に安定化された架橋された牛ヘモグロビンを塩溶液にしたもの。人間用に開発された。同社は同じ製品を犬の獣医用にオキシグロビンという商標名で開発した。オキシグロビンは米国とヨーロッパで承認され、1998年3月に獣医クリニックや病院に導入された。ヘモピュアは南アフリカとロシアで承認された。バイオピュアは2009年に破産申請した。^[30]その後、同社の資産は2014年にHbO2セラピューティクス社に買収された。^[要出典]

ポリヘムはノースフィールド研究所によって20年かけて開発され、ベトナム戦争後の軍事プロジェクトとして始まりました。これは赤血球から抽出されたヒトヘモグロビンで、その後重合され、電解質溶液に組み込まれます。2009年4月、FDAはノースフィールドの生物学的ライセンス申請を却下しました^[31]。そして2009年6月、ノースフィールドは破産を申請しました。^[32]

デキストランヘモグロビンは、デキストロサン社によって獣医用製品として開発され、ポリマーデキストランとヒトヘモグロビンの複合体であった。^[要出典]

Hemotech は HemoBiotech によって開発された、化学的に改変されたヘモグロビンです。

ソマトジェン社は遺伝子組み換え架橋テトラマーを開発し、オプトロと名付けた。第2相試験で失敗し、開発は中止された。^[10]

ポリオキシエチレンと結合したピリドキシル化Hbは、味の素の科学者によって作成され、最終的にはCuracyte AGの子会社であるApex Biosciencesによって開発されました。これは「PHP」と呼ばれ、2014年に発表された第3相試験では対照群の死亡率の上昇により失敗し、^{[10] [33]} Curacyteは閉鎖に至りました。^[34]

同様に、ヘモスパンはサンガート社によって開発され、粉末状のペグ化ヘモグロビンでした。初期の試験では有望でしたが、サンガート社は資金が尽きて閉鎖しました。^[10]

幹細胞は輸血可能な血液を生産する可能性のある手段を提供します。Giarratanaら^{[35]による研究では、}造血幹細胞を使用した成熟したヒト血液細胞の大規模な体外生産について説明しています。培養された細胞は、天然の赤血球と同じヘモグロビン含有量と形態を持っていました。著者らは、天然の赤血球と比較して、細胞の寿命はほぼ正常であると主張しています。^{[引用が必要]}

米国防総省の実験部門の科学者らは、2010年に遠隔地での使用や負傷兵への輸血を迅速化するための人工血液の製造を開始した。 ^[36]この血液は、血液ファーミングと呼ばれる方法を使用して、人間の母親と新生児の間の臍帯から採取した造血幹細胞から作られる。ファーミングは、過去に動物や植物に大量の医療物質を作成するために使用されてきた。臍帯1本から約20単位の血液を生産できる。この血液は、国防高等研究計画局向けにアテリオサイト社によって生産されている。食品医薬品局は、以前に提出されたO陰性血液からこの血液の安全性を検査し、承認した。この特定の人工血液を使用すると、血液1単位あたりのコストが5,000ドルから1,000ドル以下に削減される。^{[36]この血液は、すべての一般的な}血液型の献血者にも役立つ。^[37]

• 人工細胞、血液代替物、バイオテクノロジー
• 血漿代替物（曖昧さ回避）
• 輸血
• 無血手術
• エリスロマー
• 誘導血液幹細胞
• 呼吸細胞
• 演劇の血
• ヴァスカ複合体：酸素と水素を運ぶ

• HowStuffWorksの人工血液の仕組み