ガラクトース白内障

ガラクトース血症性白内障は、ガラクトース血症の結果に関連する白内障です。

生後数日の乳児に見られる前老年性白内障は、2つの異なるタイプのガラクトース血症、すなわちGALT欠乏症と、より大きな程度ではGALK欠乏症と密接に関連している。^{[1] : 4}

酵素であるガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）の障害または欠乏により、古典的ガラクトース血症、またはI型ガラクトース血症が発生します。^[2]古典的ガラクトース血症は、乳児が乳糖を摂取し始めると出生直後に症状が現れる、まれな（生児47,000人に1人）常染色体劣性疾患です。症状には、黄疸、肝脾腫（脾臓と肝臓の腫大）、低血糖、腎尿細管機能障害、筋緊張低下（緊張と筋力の低下）、敗血症（組織内の有害な細菌とその毒素の存在）、白内障など、生命を脅かす病気が含まれます。^{[3] : 516}古典的なガラクトース血症患者における白内障の有病率は、後者で非常に高いガラクチトールレベルが見られるため、ガラクトキナーゼ欠損患者における有病率よりも著しく低い。古典的なガラクトース血症患者は、通常、尿中ガラクチトールレベルが2～78 mmol/molクレアチンであるのに対し、わずか98～800 mmol/molクレアチンである。^{[1] : 21}

ガラクトキナーゼ（GALK）欠損症、またはII型ガラクトース血症もまた、まれな（10万人に1人）常染色体劣性疾患であり、ガラクトキナーゼ活性レベルが変動し、GALK効率が高い場合から検出できないほど低い場合まであります。白内障の早期発症は、II型ガラクトース血症の主な臨床症状であり、この原因は、この集団に見られるガラクチトールの高濃度にあると考えられます。^[4]高ガラクトース食にさらされたGALK欠損患者は、血中および尿中に極端なレベルのガラクチトールを示します。ガラクトキナーゼ欠損患者の研究では、摂取したガラクトースのほぼ3分の2が尿中のガラクトースおよびガラクチトールレベルによって説明できることが示されています。これらの被験者の尿中ガラクチトール濃度は、対照群の2～78 mmol/molクレアチンと比較して、2500 mmol/molクレアチンに近づいています。^{[1] : 22} ガラクトース代謝の3番目の主要酵素であるUDPガラクトース-4'-エピメラーゼ（GALE）の活性低下が、III型ガラクトース血症の原因です。GALE欠損症は、極めてまれな常染色体劣性疾患であり、日本人に最も多く見られるようです（日本人の出生23,000人に1人）。^[5] GALE欠損症と白内障の有病率の関連はあいまいであると思われますが、このテーマに関する実験が行われています。ドイツのミュンヘンで2000年に行われた最近の研究では、白内障患者のさまざまな組織と細胞におけるGALE酵素の活性レベルが分析されました。実験では、白内障患者は血液細胞中のGALE活性の急激な低下をほとんど示さないが、「一方で、白内障患者の水晶体中のGALE活性は著しく低下した」と結論づけられた。^[6]研究結果は以下の通り。白内障患者の水晶体中のGALE活性の極端な低下は、III型ガラクトース血症と白内障の発症の間には否定できない関係があることを示唆しているようだ。^{[引用が必要]}

ガラクトース血症は、盛んに研究されている代謝性疾患の中でも最も謎の多い疾患の 1 つです。ガラクトース代謝酵素の欠陥または欠如をもたらす遺伝性疾患です。この先天異常により、体はガラクトースを代謝できなくなり、人体の血液、細胞、組織に毒性レベルのガラクトースが蓄積します。 ^[7]ガラクトース血症の乳児の治療は厳格なガラクトース除去食ですが、ガラクトースの内因性 (体内) 生成により、長期罹患、白内障の早期発症、腎不全、肝硬変、認知、神経、女性生殖の合併症などの症状を引き起こす可能性があります。ガラクトース血症は、患者の尿中に糖が存在するため、かつては糖尿病と混同されていました。しかし、スクリーニングの進歩により、それらの糖の正確な正体を判定できるようになり、ガラクトース血症と糖尿病を区別できるようになりました。^{[8] : 786}

白内障は、眼の水晶体に生じる混濁です。 ^[9]白内障という言葉は文字通り「水のカーテン」または「滝」を意味し、急速に流れる水が白くなることから、この用語は成熟した眼の混濁と滝の外観が似ていることを比喩的に表現するために使用された可能性があります。ガラクトース血症が白内障を引き起こすメカニズムは十分に理解されていませんが、このテーマは数十年にわたって研究者によって研究されてきました。特に眼科医のジョナス・S・フリーデンワルドとジン・H・キノシタが注目しています。この共同の努力により、ガラクトース血症が初老期白内障を引き起こす一般的なメカニズムが形作られました。^[要出典]

ガラクトース白内障では、水晶体上皮細胞（LEC）の浸透圧腫脹が起こる。浸透圧とは、水が粒子濃度の低い部分から高い部分へ移動して平衡を保つことである。研究者らは、この浸透圧腫脹は水晶体中の異常な代謝物または電解質の蓄積の結果に違いないと結論付けた。ルース・ヴァン・ヘイニンゲンは、ガラクトース白内障において、水晶体がガラクチトールと同義のズルシトールを保持することがこの浸透圧腫脹を引き起こすことを初めて発見した。^[10]しかし、アルドース還元酵素が大量の糖をガラクチトール型に変換するには、ガラクトース濃度がかなり高くなければならない。^{[8] : 789}結局のところ、水晶体はガラクトース蓄積に適した部位である。水晶体は他の組織と比較して比較的ゆっくりとしたペースでガラクトースをリン酸化している。この要因と、ガラクトース血症患者のガラクトース代謝酵素の活性が低いことが相まって、水晶体にガラクトースが蓄積する。アルドース還元酵素はこのガラクトース貯蔵庫に入り込み、大量のガラクチトールを合成することができる。前述のように、ガラクチトールは、炭水化物代謝サイクルの次のステップを触媒するポリオール脱水素酵素の基質としては適していない。そのため、糖アルコールは水晶体に蓄積され始める。^{[引用が必要]}

水晶体中のガラクチトール濃度が増加すると、高張環境が作られる。浸透圧は、高浸透圧を下げるために水晶体繊維への水の移動を促進する。^{[8] : 789–90}図2および3は、ガラクトース食を与えられたガラクトース血症動物の水晶体内でガラクチトール濃度が増加するにつれて、水濃度がどのように増加するかを示している。この浸透圧運動により、最終的に水晶体繊維は破裂するまで膨張する。繊維の浸透圧溶解が著しく起こった場所に空胞が現れる。残るのは、沈殿したタンパク質で満たされた繊維間裂け目であり、白内障の兆候である。フリーデンワルドは、水晶体の赤道領域の繊維よりも周辺部の繊維が常に溶解することを示すことができた。この観察結果は最近の実験でも確認されているが、まだ説明されていない。ガラクトース血症性白内障の進行は、一般に3段階に分けられる。初期空胞性白内障、後期空胞性白内障、核性白内障。成熟した核性濁乳糖白内障の形成は、通常、ガラクトース食開始後 14 ～ 15 日で表面化する。図 6 は、乳糖白内障の 3 つの段階と、それぞれの水晶体の水分量の変化を示している。^{[引用が必要]}

ガラクチトールの合成とそれに続く浸透圧膨張により白内障形成が進むと、水晶体上皮細胞に変化が起こります。例えば、ウサギの水晶体を高ガラクトース培地に置くと、水晶体のアミノ酸レベルが約40％減少し、ATPも大幅に減少することが観察されます。^[11]研究者らは、白内障形成中のアミノ酸とATPレベルのこの減少は浸透圧膨張の結果であると理論づけました。この理論を検証するために、木下氏はウサギの水晶体を高ガラクトース環境に置き、ガラクトースとガラクチトールの濃度を常に調節することで浸透圧膨張を抑制しました。結果は、アミノ酸レベルが比較的一定のままであり、場合によっては増加さえしていることを示しました。

したがって、これらの実験から、ガラクトースにさらされたときに水晶体中のアミノ酸が失われるのは、主に、ズルシトール（ガラクチトール）の保持によって引き起こされる水晶体の浸透圧膨張によるものであると考えられます。

^{[8] : 792}ガラクトース血症患者は、アミノ酸尿症およびガラクチトール尿症（尿中のアミノ酸およびガラクチトールの濃度が過剰）も呈する。

水晶体の浸透圧膨潤は、ガラクトース白内障の初期空胞期における電解質濃度の低下にも関与している。水晶体繊維に浸透圧流入する水には Na ⁺、 K ⁺、 Cl ⁻などのイオンは含まれていないため、水晶体内部の電解質濃度は水の流入によって単純に希釈される。しかし、個々のイオンの正味濃度は初期空胞期には変化しない。図 7 では、ガラクトース白内障の初期空胞期における浸透圧膨潤による電解質濃度の低下が見られる。しかし、これをイオンの乾燥重量と比較すると、この段階では個々のイオン濃度に変化がないことがわかる。しかし、木下の実験では、ガラクトース白内障の後期、特に核期に向けて電解質濃度が著しく上昇することが示された。この観察結果は、ガラクチトール蓄積による浸透圧膨潤による水晶体透過性の継続的な増加によって説明されると思われる。陽イオンと陰イオンの分布は不規則になり、図 8 と 9 に示すように、 N ⁺と Cl ^{− の}濃度が増加する一方で、K ^{+ の濃度は減少します。 [8] : 795–96}研究者は、白内障の水晶体が恒常性を維持する能力を失うと、最終的に水晶体内の電解質濃度が上昇し、水晶体繊維への水の浸透圧移動がさらに促進され、水晶体の透過性がさらに高まると仮定しています。この損傷サイクルは、乳糖白内障の最も進行した核段階で水晶体繊維の破裂を加速させる重要な役割を果たしている可能性があります。^{[8] : 797}

ガラクトース血症の乳児は、ガラクトース食を開始してからわずか数日で臨床症状を呈する。症状には、哺乳困難、下痢、無気力、筋緊張低下、黄疸、白内障、肝腫大（肝臓の肥大）などがある。すぐに治療しないと、また多くの場合治療しても、重度の知的障害、言語障害（困難）、運動異常、生殖合併症が起こる可能性がある。初期症状の多くに対する最も効果的な治療法は、食事からガラクトースを完全に除去することです。母乳や牛乳は、大豆代替品に置き換える必要があります。炭水化物源としてカゼイン加水分解物とデキストリン麦芽糖をベースにした乳児用調製粉乳も初期管理に使用できますが、それでもガラクトース含有量は高いままです。^{[3] : 519}ガラクトース食を中止したにもかかわらず長期の合併症が起こる理由は漠然と理解されています。しかし、ガラクトースの内因性（内部）生成が原因である可能性が示唆されている。^[要出典]

ガラクトース血症性白内障の治療は、一般的なガラクトース血症の治療と変わりません。実際、ガラクトース血症性白内障は実際に可逆的な数少ない症状の1つです。症状が現れたら、乳児からガラクトースを含む食事をやめさせると、白内障は消えて視力が正常に戻ります。^[12]ソルビニルなどのアルドース還元酵素阻害剤も、ガラクトース血症性白内障の予防と可逆化に有望であることが証明されています。^{[13] : 49} AR阻害剤は、アルドース還元酵素が水晶体でガラクチトールを合成するのを妨げ、水晶体繊維の浸透圧膨張を制限します。その他のAR阻害剤には、酢酸化合物のゾポルレスタット、トルレスタット、アルレスタチン、エパルレスタットなどがあります。これらの化合物の多くは、有害な薬物動態特性、不十分な有効性と効率、および毒性の副作用のために臨床試験で成功していません。^[14]このような薬物治療の試験は、潜在的な長期合併症を特定し、AR阻害剤がどのようにガラクトース白内障を予防し、改善するかのより詳細なメカニズムを明らかにするために継続されている。^[要出典]

ガラクトース血症性白内障に関する研究は数十年にわたって行われてきましたが、進歩は遅々として進んでいませんが、注目すべき成果もいくつかあります。2006 年、マイケル L. マルハーンとその同僚は、浸透圧膨張がガラクトース血症性白内障の発症に与える影響をさらに調査しました。実験は、50% ガラクトース食を与えられたラットの系統的観察に基づいていました。^[11]マルハーンによると、ガラクトース食を開始してから 7 ～ 9 日後、水晶体は水分を含み、高度に空胞化したように見えました。食事開始から 9 日後には水晶体繊維が液化し、食事開始から 15 日後には核白内障の形成が見られました。

実験の結果、

水晶体上皮細胞 (LEC) のアポトーシスは白内障の形成に関連しています。

^[11]本質的に、この研究は、フリーデンワルドとキノシタによって概説された、水晶体繊維の浸透圧膨張を中心としたメカニズムが、ガラクトース白内障を引き起こし進行させる一連のイベントの始まりに過ぎないことを示唆した。ミュラーンは、浸透圧膨張が実際にはLECのアポトーシスにつながる白内障誘発性のストレス要因であると判定した。これは、水晶体繊維の浸透圧膨張がLEC小胞体にかなりの負担をかけるためである。小胞体はタンパク質合成の主要部位であるため、ERへのストレス要因はタンパク質のミスフォールドを引き起こす可能性がある。その後、ERにミスフォールドしたタンパク質が蓄積すると、LECの折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）が活性化される。これと一致して、後にガラクトース処理によるUPRの活性化がガラクトース血症酵母モデルで観察された。^[15] UPRは様々なメカニズムによってアポトーシス、つまり細胞死を引き起こしますが、そのメカニズムの1つは活性酸素種（ROS）の放出です。^[11]そのため、最近の研究結果によると、浸透圧膨張、UPR、酸化的損傷、および結果として生じるLECアポトーシスはすべて、ガラクトース白内障の発症と進行に重要な役割を果たしています。他の研究では、LECの酸化的損傷はROSの放出の結果ではなく、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH ）をめぐるアルドース還元酵素とグルタチオン還元酵素の競合によるものだと主張しています。^{[13] ：48}アルドース還元酵素はガラクトースをガラクチトールに還元するためにNADPHを必要とし、グルタチオン還元酵素はグルタチオンジスルフィド（GSSG）をそのスルフヒドリル型であるGSHに還元するためにNADPHを使用します。GSHは重要な細胞抗酸化物質です。したがって、これらの白内障を引き起こす因子が正確にどのような重要な役割を果たすのかは、研究者の間でまだ完全には理解されておらず、合意もされていません。最近、人間の食事における牛乳（乳糖とガラクトース）の摂取は白内障の原因ではないことが示されました。^[16]

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