フィリッピ症候群

フィリッピ症候群は、小頭症および精神遅滞を伴う合指症I型としても知られ、非常にまれな常染色体劣性遺伝病です。^[1]現在までに報告された症例はごくわずかです。^{[2]フィリッピ症候群は、}指の奇形、頭蓋顔面異常、知的障害、成長遅延など、罹患した個人によって重症度が異なる多様な症状を伴います。 ^[1]フィリッピ症候群の診断は、臨床観察、放射線検査、遺伝子検査によって行うことができます。^{[2] [3]}フィリッピ症候群は2022年現在直接治癒することはできないため、治療の主な焦点は罹患した個人に観察される症状に対処することにあります。^{[1] [2]} 1985年に初めて報告されました。^[4]

フィリッピ症候群の症状は先天性（乳児期に現れる）である場合がある。^[1]こうした症状の発現と重症度は患者によって異なる。^{[1] [2]}フィリッピ症候群の患者数は世界的に少ないため、生涯にわたる症状の進行については十分に研究されていない。^[2]

フィリッピ症候群の患者には指の奇形がみられる。^[1]最も一般的な奇形の 1 つは指の癒合または癒着であり、これは合指症と呼ばれる。^{[1] [2] [5]}特に、第 3 指と第 4 指、または第 2、第 3、第 4 足指の合指症は「合指症タイプ 1」と呼ばれる。^{[1]合指症の程度は患者によって異なり、}軟部組織と皮膚のみの合指症を示す人もいれば、より重篤なケースでは指骨の合指症を示す人もいる。^[1]

その他の指の奇形には、第5指の弯曲症（クリノダクティリー）や指の短指症（異常に短くなる）などがあります。^{[1] [2]}短指症は、主に手足の骨、特に中手骨と中足骨の異常が原因であると考えられています。^[1]

さらに、フィリッピ症候群の人のほとんどに頭蓋顔面異常が見られます。^[1]頭蓋顔面異常は、罹患した人の頭部または顔面に見られる先天性欠損です。^[6]フィリッピ症候群の人にみられる頭蓋顔面異常には、小頭症（頭蓋骨が正常よりも小さい）、鼻梁の突出/隆起、眼間開離（両目が正常よりも離れている）、鼻翼の未発達（鼻孔周囲の組織が未発達）などがあります。^{[1] [2] [7]}あまり一般的ではない頭蓋顔面異常には、広い額、薄い朱色縁（上唇が薄い）、前頭多毛症（額に毛が生えている）などがあります。^[2]

フィリッピ症候群の患者は、さまざまな程度の知的障害を示すこともあります。^{[1] [2]}罹患した人は、言語発達障害、失語症（適切な言葉を見つけるのが困難）、視覚障害、発話不能を経験することがあります。^{[1] [2]}

フィリッピ症候群の人のもう一つの特徴的な症状は、成長遅延とも呼ばれる成長遅延の発生です。^{[1] [2] [5]このような成長遅延は}出生前または出生後のいずれにも発生する可能性があり、つまり出生前と出生後の両方で発生する可能性があります。^{[1] [2]}特に、フィリッピ症候群の患者では骨成熟の遅れが観察されます。^[2]

フィリッピ症候群の患者は、他の身体的異常を示すことがあります。そのような異常の例としては、小人症（極度に身長が低い）、肘の脱臼、関節可動性の低下、筋緊張低下（筋緊張が弱い）、不随意筋の硬直などがあります。^{[1] [2]}

また、皮膚や歯に異常が現れることもあります。^[1]さらに、罹患した雄の一部は停留精巣（精巣が陰嚢に降りてこない状態）を呈することもあります。^[1]

フィリッピ症候群は、細胞骨格関連タンパク質2様遺伝子（CKAP2L）の常染色体劣性遺伝パターンを伴う遺伝性疾患である。^{[1] [2] [7] [8]}

常染色体劣性遺伝パターンとは、個体の疾患遺伝子の両方のコピーが特定の病原性変異を示した場合にのみ、個体に疾患形質が現れることを意味する。^[2]これは、個体が両親からそれぞれ1つの変異遺伝子のコピーを受け継いだ場合に起こる。^[2]フィリッピ症候群の場合、個体のCKAP2L遺伝子の両方のコピーが変異して初めて、疾患の症状が現れる。^{[1] [2]}

CKAP2L遺伝子は、マウスCKAP2I（Radmis）遺伝子のヒト相同遺伝子である。 ^{[9] 10個の}エクソンを含み、染色体2q14.1に位置する。 ^{[9]これは、}微小管および有糸分裂に関与するいくつかの細胞構造に関連するタンパク質コード遺伝子である。^{[9] [10] CKAP2L遺伝子は、有糸分裂中の}有糸分裂紡錘体の適切な形成とヒト細胞の細胞周期の進行に不可欠である。 ^[10] CKAP2L遺伝子の発現パターンは、フィリッピ症候群における合指症の発生を説明できる。^[10]

CKAP2L遺伝子の複数の変異は、フィリッピ症候群を引き起こす可能性があります。これらの変異には、エクソン4の1塩基対重複、エクソン2の2塩基対挿入、エクソン4の1塩基対欠失、および遺伝子のエクソン4の329塩基対欠失が含まれます。^[10]上記の変異は、遺伝子のフレームシフトを引き起こします。 ^[10]フレームシフト変異とは、遺伝子の読み取りフレームが、遺伝子からの塩基対の挿入または欠失によって破壊される状態を指します（挿入または欠失された塩基対の数が3で割り切れない場合）。^[11]このフレームシフト変異は、最終的に未熟な終止コドン（通常よりも「前方」の位置での終止コドンの形成）をもたらします。^[10]その他の変異には、遺伝子の翻訳の開始部位である開始コドンの塩基対遷移が含まれます。 ^[10]このコドンで起こる遷移変異はコドン配列を破壊し、その部位を廃止する。^[10]これにより、細胞は遺伝子の翻訳を実行できなくなる。

フィリッピ症候群の診断は主に出生後に行われます。^[7]この疾患の初期診断は、罹患した個人が示すさまざまな程度の合指症や頭蓋顔面異常などの症状の臨床観察に依存しています。^{[2] [3]診断は、指の奇形を確認する}放射線検査によっても行うことができます。^[3]

診断の確定には遺伝子検査が必要である。^[8]具体的には、CKAP2L遺伝子の変異を検出することで診断を確定することができ、その原因となる変異は合計8つ特定されている。^{[8] [12]}

フィリッピ症候群の遺伝子検査では、主に次の 3 つの手法が使用されます。

• 全エクソームシークエンシングは、タンパク質をコードするゲノム領域のエクソンの配列決定に焦点を当てています。 ^{[7] [13]}
• 次世代シーケンシングはフローサイトメトリーを利用した高スループットゲノム配列解析法であり、1回の装置実行でギガベースの配列を解析することができます。^{[7] [14]}
• アレイベース技術は、マイクロアレイアプリケーションを利用して、従来の核型検査に比べてより高い精度で染色体異常を判定する。^{[7] [15]}

現在、フィリッピ症候群には直接的な治療法はなく、罹患した個人の症状に応じて治療が行われます。^[2]

合指症は個人によって重症度が異なります。^[1]そのため、この症状を患うすべての人が外科的介入を受けなければならないわけではありません。^[16]たとえば、指の近位端に起こる合指症は、手足の正常な機能に限られた影響しか及ぼさない可能性があり、手術による矯正は任意です。^[16]

単純性合指症は、2本の指の皮膚癒着の状態で、指間の砂時計型のウェブスペースを外科的に再建することで治療できます。^[17]手術では、癒着した指を分離するために最初に切開が行われます。 [ ^{16] [17]}次に、背側前進皮弁または患者の鼠径部から採取した皮膚移植片を使用して、ウェブスペースの側壁を再建します。^[16] [17]再建後、指先に合指症が発生している場合は、爪床と周囲の皮膚の間に爪郭を再建するために、追加の指髄皮弁が必要です。[ ^{16 ] [17]}

2本の指の骨が癒合する複雑な合指症の治療は、より複雑です。骨癒合のタイプに応じて、指間スペースの再建や非常に特殊な外科手術が必要になります。^{[17]また、癒合した指の}腱の構造も合指症の影響を受けている場合は、深指屈筋の分離と再配置、または腱の移植が必要になることもあります。 ^[17]

専門家は通常、運動能力の発達を妨げないように、罹患した個人には生後2年間に外科的治療を受けるようアドバイスします。^[16]

頭蓋顔面の異常は外科的処置によって矯正することができます。

重度の眼間開離症の患者は、眼窩骨切り術を受けることがある。^[18] 2つの主要な骨切り法はボックス骨切り術と顔面二分割術であり、これらは異なる骨切り部位から操作されるが、一般的な手順は同じである。^{[19] [20]}手術中、鼻前頭領域の中央領域から骨の一部、場合によっては余分な皮膚が選択的に除去され、頭蓋骨のこの部分が閉じて眼間開離症を矯正することができる。^[19]さらに、骨移植が行われ、眼球を支え、眼球がずれるのを防ぐ。^[19]

鼻翼の未発達は口腔顔面再建術で矯正できる。この手術では、患者の耳、鼻中隔、または肋骨から採取した軟骨を移植して鼻翼を再建する。^[21]その後、鼻の形、特に鼻翼溝を維持するために鼻唇フラップが配置される。^[21]

言語障害のある患者は言語療法によって治療することができます。^[1]

言語障害は、さまざまな身体的または心理的原因の現れである可能性があります。その対症療法は、ビデオ透視バリウム検査（「クッキースワロー」テスト）や光ファイバー内視鏡検査などの診断テストの後に行われます。^[22]言語療法の技術は多様ですが、ほとんどの治療計画は同じ進行に従います。^[23]

1. 欠陥機能の特定
2. 簡単な音を出すための援助。運動性言語障害の支援には身体的な接触が必要になる場合がある。
3. 患者が自己修正能力を発達させるのを可能にする援助の抑制
4. 音節または発話の長さの増加
5. 進捗状況を自己評価し、改善の理由を説明する

治療後のモニタリングでは、指導ソフトウェアを活用したコンピュータベースの言語療法により、アフターケアとしてコンピュータ主導の実践を提供し、従来の治療法以外のパフォーマンスを定量化することができます。^[24]

フィリッピ症候群は稀な病気で、有病率は100万人に1人未満と推定されています。^[7]医学文献には約30例が記録されています。^[2]

記録されている罹患男性の数は、罹患女性の2倍以上です。^[12]しかし、報告された症例数が少ないため、男性の方がリスクが高いと結論付けるには不十分です。^[12]しかし、CDCは25件未満の症例が報告されていると述べており、^[25]米国国立希少疾患組織は約18件の症例が報告されていると述べており、^[4]一方、国立トランスレーショナルサイエンス推進センターは、文献で30件の症例が報告されていると述べています。^[26]