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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| ATCvetコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.123.218 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ６０Ｈ９０Ｎ６Ｏ１４ |
| モル質量 | 1 119 .408 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
エモデプシドは、多くの消化管線虫に効果のある駆虫薬で、猫への使用が認可されており[1]、オクタデプシペプチドと呼ばれる薬剤のクラスに属しています[2]。これは、比較的新しいクラスの駆虫薬（これらの化合物の研究は1990年代初頭に始まりました）であり[3]、他の駆虫薬に耐性のある線虫を殺す能力による新しい作用機序によって抗寄生虫効果を達成すると考えられています[4]。
合成
エモデプシドは、花の咲く低木であるツバキ[3]の葉に生息する菌類であるMycelia sterileの代謝物であるPF1022Aに、 2つのD-フェニル乳酸のそれぞれのパラポジションにモルホリン環を結合させることによって合成されます。
駆虫効果
エモデプシドは線虫に適用された場合、寄生線虫Ascaris sumの筋肉を阻害するなど、さまざまな効果があることが示されており[5]、Caenorhabditis elegansの運動および咽頭運動を阻害するほか、産卵阻害など他の組織にも効果があることが示されています[6] 。
作用機序
この薬が効果を発揮する方法の1つは、ラトロフィリンと呼ばれるGタンパク質共役受容体のグループに結合することによるものであることが示されています[6]。ラトロフィリンは、線虫と人間の両方に麻痺を引き起こし、その後死に至る可能性があるクロゴケグモの毒の成分であるα-ラトロトキシン（α-LTXのもう1つの標的タンパク質はニューレキシン[7] 、ラミニン様細胞外ドメイン[8]を持つ膜受容体）の標的タンパク質として最初に特定されました。 LAT-1（1014アミノ酸、113 KDa、B0457.1遺伝子によってコードされる）とLAT-2（1338アミノ酸、147 KDa、B0286.2遺伝子によってコードされる）[9]は、 Caenorhabditis elegansの神経筋接合部のシナプス前部に位置しており[2]、互いに21%のアミノ酸同一性を共有しています[6]（LAT-1とラット、ウシ、ヒトのラトロフィリンとのアミノ酸配列相同性は、それぞれ22、23、21%であることが示されています[6]）。
受容体-リガンド結合後、受容体に誘導される構造変化によってGqタンパク質が活性化され、Gqαサブユニットがβγ複合体から解放される。その後、Gqαタンパク質はシグナル分子ホスホリパーゼ-C-βと結合して活性化する。このタンパク質は、 C.elegansにおける小胞放出の調節経路の調節に重要な役割を果たすことが確認されている。[6]
PLC-βはシグナル伝達カスケードにおいて（他のホスホリパーゼと同様に）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸を加水分解してイノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を生成する。[10] IP3受容体はC.elegansの咽頭神経系全体にまばらにしか分布していないかほとんど分布していないため[11 ] （α-LTXやエモデプシドなどのLAT-1アゴニストが最も優勢な効果を発揮する組織の1つ）[6] 、β-ホルベルエステル（DAGの効果を模倣する）はシナプス伝達に対する刺激作用を持つことが示されているため[12]、神経伝達物質の放出を制御するのはカスケードのDAG成分であると結論付けられている。[6]
実際、C.elegansでは、DAGは小胞を介した神経伝達物質の放出に重要な細胞膜関連タンパク質であるUNC-13を制御しており[13]、変異研究では、2つのUNC-13機能低下変異体がエモデプシドに耐性を示すことが示されており、この仮説的な作用機序を裏付ける観察結果となっている。UNC-13の活性化が神経伝達物質の放出（ラトロフィリン活性化の最終結果）につながるメカニズムは、シナプトソーム膜タンパク質シンタキシンとの相互作用によるものであり[6] [14]、 UNC-13はシンタキシンのN末端に結合し、シンタキシンの閉じた形態（SNARE複合体シナプトブレビン、 SNAP-25、シンタキシン形成と互換性がない）から開いた形態への切り替えを促進してSNARE複合体の形成を達成し、それによって小胞の融合と放出が起こるようにする。[14]
分子レベルでは、この経路の活性化の最終的な結果は、抑制性 PF1 様神経ペプチドの放出の自発的な刺激です (これは、PF1/PF2 の作用と同様に、カルシウム イオンと細胞外カリウム イオンの両方を必要とするアセチルコリン誘発性筋収縮をエモデプシドが阻害するためだと思われます)。シナプトソームの実験では、α-LTXはアセチルコリン、グルタミン酸、GABAを含む小胞の非カルシウム依存性エキソサイトーシスを引き起こしたが[15]、グルタミン酸[6]とGABA [15]はエモデプシドの作用を担う唯一の神経伝達物質ではないとされている。エモデプシドは線虫のシナプス後膜（咽頭/筋膜）に作用して阻害効果を発揮し、麻痺を誘発するか咽頭ポンプを阻害し、最終的には生物の死につながる。[要出典]
LAT-1ノックアウトおよびLAT-2遺伝子欠失変異体を含む変異研究では、ラトロフィリン受容体が発現するさまざまな組織での役割はサブタイプ間で異なることが明らかになっており、LAT-1はC.elegansの咽頭で発現し（咽頭ポンプを調節する）、LAT-2は運動に役割を果たしています。[6]
エモデプシドはラトロフィリン受容体への結合を介して線虫に影響を及ぼすだけでなく、遺伝子 Slo-1 によってコード化された BK カリウムチャネルとも相互作用するという最近の証拠もあります。[16]このタンパク質 (構造は図を参照) は、6 つの膜貫通ヘリックス構造を持つカリウムイオンチャネルのメンバーであり、各サブユニットは 6 つの膜貫通ヘリックスと 1 つの P ドメインで構成されています (この P ドメインはすべてのカリウムイオンチャネルで保存されており、チャネルが他のイオンよりも優先してカリウムイオンを膜を越えて輸送できるようにする選択フィルターを形成します)。[17]これらのサブユニットは集まって、膜電位と細胞内カルシウム濃度の両方によって制御される高伝導性のBK型チャネルを形成します[17]（このカルシウムイオン感知能力は、保存されたアスパラギン酸残基の連続からなるカルシウムイオン結合モチーフを形成するSlo様サブユニットの細胞内尾部領域によって調整され、「カルシウムボウル」と呼ばれます）[18] 。その生理学的役割は、活動電位の再分極に関与する方法を通じて、ニューロンと筋線維の興奮性を調節することです（カリウムイオンの流出は、脱分極後の細胞の再分極に使用されます）。[19]
エモデプシドがこれらのチャネルと相互作用してニューロンに及ぼすと考えられる影響は、チャネルを活性化してカリウムイオンの流出、過分極、それに続く興奮性神経伝達物質効果（神経筋接合部で作用する場合はアセチルコリン）の抑制を引き起こし、シナプス伝達、シナプス後活動電位の生成、そして最終的には筋収縮（麻痺または咽頭ポンプ機能の低下として現れる）に対する抑制効果をもたらすことである。[引用が必要]
ラトロフィリン受容体と BK カリウムチャネルのどちらがエモデプシドの主な作用部位であるかは、まだ完全には解明されていません。LAT-1/LAT-2 および slo-1 変異体 (機能低下/喪失) は両方ともエモデプシドに対して顕著な耐性を示しており、エモデプシドが完全な効果を発揮するには両方の存在が必要であると考えられます。[引用が必要]
治療目的の使用
エモデプシドの特許はバイエルヘルスケアグループが所有しており、別の駆虫薬（プラジカンテル）と組み合わせて局所適用用にプロフェンダーという商標名で販売されている。[20]
参考文献
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