用量反応関係

用量反応関係、または曝露反応関係は、一定の曝露時間後の刺激またはストレス因子（通常は化学物質）への曝露（または用量）の関数として、生物の反応の大きさを説明します。 ^{[1]用量反応関係は}用量反応曲線で説明できます。これについては、次のセクションでさらに説明します。刺激反応関数または刺激反応曲線は、化学物質に限らず、あらゆる種類の刺激からの反応としてより広く定義されます。

用量反応の研究と用量反応モデルの開発は、人間や他の生物がさらされる薬物、汚染物質、食品、その他の物質の「安全」、「危険」、および（該当する場合は）有益なレベルと投与量を決定する上で中心的な役割を果たします。これらの結論は、多くの場合、公共政策の基礎となります。米国環境保護庁は、用量反応のモデリングと評価、およびソフトウェアに関する広範なガイダンスとレポートを開発しました。^[2]米国食品医薬品局も、医薬品開発中に用量反応関係を解明するためのガイダンスを持っています^[3]。用量反応関係は、個人または集団で使用できます。「用量が毒を作る」という格言は、毒素の少量では大きな影響がないのに対し、大量では致命的になる可能性があることを反映しています。これは、用量反応関係が個人でどのように使用できるかを反映しています。集団では、用量反応関係は、さまざまなレベルの曝露で人々または生物のグループがどのように影響を受けるかを説明できます。用量反応曲線によってモデル化された用量反応関係は、薬理学と医薬品開発で広く使用されています。特に、薬物の用量反応曲線の形状（EC50、nH、ymax パラメータによって定量化）は、薬物の生物学的活性と強度を反映します。

用量反応関係の測定例をいくつか以下の表に示します。各感覚刺激は特定の感覚受容体に対応しており、たとえばニコチンの場合はニコチン性アセチルコリン受容体、機械的圧力の場合は機械受容器が対応します。ただし、刺激 (温度や放射線など) は感覚以外の生理学的プロセスにも影響を及ぼす可能性があります (死という測定可能な反応を引き起こすことさえあります)。反応は連続データ (筋肉の収縮力など) または離散データ (死亡数など) として記録できます。

用量反応曲線は、用量（刺激）の大きさと生物システムの反応を関連付ける座標グラフです。さまざまな効果（またはエンドポイント）を調査できます。適用された用量は通常、X 軸にプロットされ、反応は Y 軸にプロットされます。場合によっては、用量の対数が X 軸にプロットされます。曲線は通常、中央が最も急な部分であるS 字型です。用量を使用する生物学ベースのモデルは、log(用量) の使用よりも好まれます。後者は、実際には閾値用量がない場合でも、閾値用量を視覚的に示唆する可能性があるためです。 ^{[引用が必要]}

用量反応曲線の統計解析は、プロビットモデルやロジットモデルなどの回帰法、またはスピアマン・カーバー法などの他の方法によって行うことができます。^[5]非線形回帰に基づく経験的モデルは、用量反応関係を線形化するデータの変換を使用するよりも通常は好まれます。^[6]

用量反応関係を測定するための典型的な実験設計としては、臓器浴調製、リガンド結合アッセイ、機能アッセイ、および臨床薬物試験がある。

放射線量に対する反応に特化して、米国保健物理学会は線形閾値なし（LNT）モデルの起源に関するドキュメンタリーシリーズを出版しているが、同学会はLNTに関する方針を採用していない。

対数線量反応曲線は一般にシグモイド型で単調であり、古典的なヒル方程式に当てはめることができる。ヒル方程式は線量の対数に関するロジスティック関数であり、ロジットモデルに似ている。多相性の場合の一般化モデルも提案されている。^[7]

ヒル方程式は次の式で表されます。ここで、は反応の大きさ、は薬物濃度（または同等の刺激強度）、 は50% 最大反応を生み出す薬物濃度、はヒル係数です。 ${\displaystyle E}$${\displaystyle {\ce {[A]}}}$${\displaystyle \mathrm {EC} _{50}}$${\displaystyle n}$

${\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+ [A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}} }}$^[8]

用量反応曲線のパラメータは、効力の尺度（EC50、IC50、ED50 など）と有効性の尺度（組織、細胞、または集団の反応など）を反映します。

一般的に使用される用量反応曲線は、最大有効濃度の半分を示すEC ₅₀曲線であり、EC ₅₀ポイントは曲線の変曲点として定義されます。

用量反応曲線は通常、ヒル方程式に適合されます。

グラフ上で、ゼロを超える（またはコントロールの反応を超える）反応に達する最初のポイントは、通常、閾値用量と呼ばれます。ほとんどの有益薬物または娯楽用薬物の場合、望ましい効果は閾値用量よりわずかに高い用量で見られます。より高い用量では、望ましくない副作用が現れ、用量が増加するにつれて強くなります。特定の物質が強力であるほど、この曲線は急勾配になります。定量的な状況では、Y 軸はパーセンテージで指定されることが多く、これは標準的な反応（LD 50_のように、死亡の場合もあります）を示す曝露された個人の割合を示します。このような曲線は量子用量反応曲線と呼ばれ、反応が連続的（測定または判断による）である段階的用量反応曲線と区別されます。

ヒル方程式は、例えばイオンチャネル開口確率とリガンド濃度の関係などの用量反応関係を記述するために使用できます。^[9]

投与量は通常、経口投与の場合はミリグラム、マイクログラム、または体重 1 キログラムあたりのグラムで表され、吸入投与の場合は周囲の空気 1 立方メートルあたりのミリグラムで表されます。その他の投与量の単位には、体重あたりのモル数、動物あたりのモル数、経皮投与の場合は平方センチメートルあたりのモル数などがあります。

Emaxモデルは_、ヒル方程式を一般化したものであって、効果をゼロ線量に設定することができる。上記と同じ表記法を用いると、モデルは次のように表すことができる。^[10]

${\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\time {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm { EC} _{50}^{n}}}}$

Hill の並べ替えと比較してください。

${\displaystyle E_{\mathrm {hill} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\ mathrm {EC} _{50}^{n}}}}$

Emaxモデルは_、医薬品開発における用量反応関係を記述するための最も一般的なモデルである。^[10]

用量反応曲線の形状は、通常、標的反応ネットワークのトポロジーに依存します。曲線の形状は単調であることが多いですが、非単調な用量反応曲線が見られる場合もあります。^[11]

線形用量反応関係、閾値、全か無かの反応の概念は、非線形の状況には当てはまらない可能性があります。状況によっては、閾値モデルまたは線形閾値なしモデルの方が適切な場合があります。内分泌かく乱物質に適用されるこれらのモデルに対する最近の批判では、観察された非単調性、つまりU字型の用量反応曲線のために、低用量での試験および毒性モデルの大幅な改訂が主張されています。^[12]

用量反応関係は、一般的に、曝露時間と曝露経路（例：吸入、食事摂取）に依存します。異なる曝露時間または異なる経路後の反応を定量化すると、関係が異なり、検討中のストレス要因の影響に関する結論も異なる可能性があります。この制限は、生物システムの複雑さと、外部曝露と有害な細胞または組織反応の間に作用する未知の生物学的プロセスによって生じます。^[要出典]

シルト分析は、薬物の効果についての洞察も提供する可能性があります。

• ELISA分析用オンラインツール
• オンライン IC50 計算機
• Ecotoxmodels毒性動態-毒性力学モデルに重点を置いた生態毒性学の数学的モデルに関するウェブサイト
• CDD Vault、用量反応曲線フィッティング ソフトウェアの例