閾値線量

閾値用量とは、動物で検出可能な最小限の生物学的効果を引き起こす薬物の最小用量である。^[1]極めて低用量では、一部の薬物では生物学的反応が見られない。閾値用量を超えて用量が増加すると、生物学的反応の割合が増加します。^[2]特定の種における特定の薬物用量の影響を説明するために、NOEL（無影響量）、NOAEL（無有害作用量）、 LOAEL（最低有害作用量）など、いくつかのベンチマークが確立されています。^[3]これらは、利用可能な研究と動物実験を検討することによって確立されています。^[1]リスク評価における閾値用量の適用は、ヒト臨床試験の参加者を保護し、特定の物質への慢性曝露のリスクを評価します。^[4]ただし、動物実験の性質上、実験結果をヒト集団に適用できるかどうか、および特定の物質の潜在的リスクを評価する上での重要性も制限されます。^{[5]毒物学では、}LD50、LC50、EC50などの他の安全係数も存在します。

投与量レベル

閾値用量とは、動物に生物学的効果をもたらすのにかろうじて十分な薬物の用量である。用量反応評価では、「閾値用量」という用語は、NOEL、NOAEL、LOAELなどのいくつかの用語に洗練されている。これらは、生物学的反応または毒性効果をもたらす用量の限界を定義する。^[3]一般的な反応は、処理された生物群の構造、成長、発達、平均寿命の変化である。^[6]変化は、処理群と対照群の観察結果を比較することによって発見される。両群は同じ種であり、試験では同じ曝露環境にある。唯一の違いは、処理群は実験物質を投与され、対照群は投与されないことである。^[7]

経口および経皮投与される薬物の場合、閾値用量の単位はmg/kg体重/日（体重kgあたりの薬物の用量（mg/日）またはppm（百万分の一））であるが、吸入投与による薬物の閾値用量の単位はmg/L 6h/日（1日6時間あたり空気1L中に含まれる薬物の量（mg））である。^[8]

ノエル

NOELは無影響量です。これは、ヒト臨床試験または動物実験試験において、治療群に観察可能な影響を及ぼさない物質の最大投与量です。^[3]一部の文献では、NOELは「閾値投与量」という用語で言及される唯一の投与量レベルです。^[9]

ノアエル

NOAELは無毒性量のことです。これは、ヒト臨床試験または動物実験試験において、投与群に観察可能な有害作用を及ぼさない物質の最大投与量です。^[3]

ロアエル

LOAELは最低有害作用レベルです。これは、ヒト臨床試験または動物実験試験において、治療群に観察可能な有害作用を生じる物質の最小投与量です。^[3]このレベルを超えると、治療群における有害作用の発生率が生物学的または統計的に有意に増加します。 ^[10]

投与量のレベルの確立

閾値線量に影響を与える要因

用量反応関係はさまざまな要因に依存します。それらには、薬物の物理化学的特性、投与または曝露の経路、曝露期間、集団サイズ、および研究対象生物の種、性別、年齢などの特性が含まれます。 ^[3]生物学的反応の種類も、用量反応関係の変動の重要な要因です。各反応は、1つの固有の関係に対応します。^{[16]すべての可能性のある反応に対して}用量反応関係を確立することは現実的ではないため、研究は通常、範囲をいくつかの反応に絞り込みます。対象薬物とその生物学的反応との相関関係を調べる利用可能なすべての研究がレビューされます。評価のための重要な反応の選択基準は、その特定の反応を生み出すために必要な用量が最も低いことです。^[1]生物学的効果の前兆も、評価のための反応になることがあります。^[1]たとえば、病気の危険因子は、最終的に病気を引き起こす可能性があります。薬物と特定の心血管疾患の発症との関係の研究では、病気の危険因子も測定のための反応と見なすことができます。

閾値線量を評価するプロセス

特定の用量レベルNOAELおよびLOAEL を評価するために、2 段階のプロセスが採用されています。最初のステップでは、利用可能な研究または動物実験のレビューを実行して、対象薬物のさまざまな用量の効果に関するデータを取得します。^[1]これにより、収集されたデータで報告されている用量の範囲にわたって用量反応関係を確立できます。収集されたデータは、多くの場合、ヒトで生物学的反応が誘発されない用量を観察するのに十分な広い範囲を生成するには不十分です。 ^[17]ヒトでの反応の発生を防ぐのに十分に低い用量は評価できないため、2 番目のステップである用量反応関係の外挿に進みます。^{[17]利用可能なデータでカバーされる範囲を超える結果は推定されます。これは、}NOAELやLOAELなどの臨界用量レベルが含まれる領域を推論しようとします。 ^[18]このようにして、ヒトで有害な影響を引き起こし始める用量を評価できます。

ステップ 1 では、閾値線量を評価するための 2 つの一般的なアプローチは、利用可能な研究の定性的検討と動物研究です。

利用可能な研究の質的検討

対象薬剤の異なる用量での効果は、入手可能な研究から得られます。用量反応関係が特定され、収集されたデータの範囲を下回る用量レベルについて推論を行うには、外挿が必要になることがよくあります。^[4]^[18]

動物研究

動物実験は、利用可能な研究の定性的調査から収集されたデータが不足している場合に実施されます。これは、用量の範囲を拡大するためです。^[19]また、動物実験では、治療された動物の年齢や性別など、研究デザインを操作することができます。そのため、動物実験は観察研究よりも交絡因子の影響を受けにくく、より厳密な用量反応評価に貢献します。^[1]評価対象の動物は、体の大きさなど、人間と特性が異なるため、人間の用量反応関係を推定するには外挿を行う必要があります。^[20]

一般的な動物実験は反復投与毒性試験である。参加する動物種は4つのグループに分けられ、それぞれプラセボ、低用量、中用量、高用量の薬剤を投与される。^[21]同じグループ内では、28日間や90日間など、指定された期間、毎日同じ用量が投与される。^[22]指定された期間の後、剖検または組織サンプルの収集により、特定の効果をもたらす用量レベルを特定し、NOAELとLOAELを確立することができる。^[21]

意義

NOAEL、LOAEL、NOELなどの閾値用量は、リスク評価に不可欠な値です。さまざまな薬剤の最大安全開始用量は、ヒト臨床試験の前にそれらから得ることができます。^[23] もう1つの用途は、慢性曝露の安全用量を評価することです。それらは、生涯にわたってヒトに有害な影響を引き起こさない毎日の曝露量を推定するために使用され、参照用量（RfD）としても知られています。^[1]

異なる種間の変動と、動物実験から得られた用量反応関係をヒトに外挿すると、用量反応の分析に不確実性が生じます。ヒトは、特定の物質に対する感受性の集団内変動も示します。^[20]その結果、NOAELを基準用量に変換するために、10倍の不確実性係数（UF）が適用されます。UFinterとUFintraは、それぞれ種間および種内の変動を考慮します。^[20]

$RfD=NOAEL\div (UFinter\times (UFintra))$ ^[24]

制限事項

適用不可

発がん性物質については、発がん性物質に安全な線量が存在しないため、理論的にはNOAELとLOAELは存在しません。放射線によるがん発症の確率を説明するために、一般的に線形閾値なしモデルが使用されています。確率的な健康影響が現れ始める閾値はありません。^[25]がん以外の健康結果についてのみ、安全域が存在するという仮定があり、その範囲を下回ると生物学的悪影響は予想されません。^[25]

矛盾

用量反応モデルのほとんどは、倫理的な問題から動物実験から得られています。そのため、その結果は人間集団の結果と一致しない可能性があります。^[5]個人差は、年齢、体重、性別、健康状態などに関して人々の間でも生じます。 ^[20]したがって、ほとんどの場合、閾値用量は、一般集団に対する特定の投与量の物質の可能性のある結果を評価するための基準として機能しますが、免疫不全患者、妊婦、幼児などの特別な集団では大きな偏差が存在する可能性があります。^[26]

理解不能

閾値用量は、調査対象の薬物または毒性物質が一度に投与されるため、急性毒性の尺度に過ぎません。長期投与の結果は不明です。^[27]閾値用量は測定された最小反応であるため、その精度は使用される機器に大きく依存します。さらなる改良が必要になる可能性があります。^[28]さらに、閾値用量は最小検出反応に必要な用量のみを反映していますが、閾値用量未満の用量では健康影響がまったくないと誤解すべきではありません。^[25]

その他の安全要因

LD50、LC50

物質の半数致死量（LD50 ）は、試験対象集団の50％に死をもたらす量として定義されます。これは毒物学研究における重要なパラメータであり、特定の物質の急性毒性を示します。LD50は通常、投与された化学物質の重量（体重1kgあたりのミリグラム）で表されます。^[29]環境毒素の議論では、毒性物質の直接投与がないため、代わりに同様のパラメータであるLC50が言及されます。LC50は、実験期間中に試験対象集団の半数を殺す空気中の物質の濃度です。^[30]

EC50

中間有効濃度（EC50）は、薬物が発揮できる最大の生物学的効果の50％に達するために必要な薬物の濃度です。これは薬物の効力を反映しており、mol/Lなどのモル単位で表されます。 ^[31] EC50の値は、薬物の受容体に対する親和性、および受容体の占有率と生物学的反応を引き起こす薬物の能力を表す薬物の有効性に大きく依存します。 ^{[32] EC50は、}アゴニスト濃度とリガンド結合の関係を示す関数であるヒルズ方程式に組み込まれています。EC50は、方程式の変曲点として数学的に与えられます。 ^[33]

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