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| エイリアス | DOCK4、Dock4、細胞質分裂の献身者 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607679; MGI : 1918006;ホモロジーン: 56680;ジーンカード：DOCK4; OMA :DOCK4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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細胞質分裂促進タンパク質4（Dock4 ）は、ヒトではDOCK4遺伝子によってコードされる大きな（約190 kDa）タンパク質であり、細胞内シグナル伝達ネットワークに関与しています。[5]これは、小さなGタンパク質の活性化因子として機能するグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）のDOCKファミリーのDOCK-Bサブファミリーのメンバーです。Dock4は、小さなGタンパク質RacとRap1を活性化します。
発見
Dock4は、マウス癌モデル由来の骨肉腫細胞株において、腫瘍の進行中に破壊される遺伝子産物として発見されました。 [6]その後のノーザンブロット分析により、骨格筋、前立腺、卵巣でDock4の発現レベルが高く、心臓、胎盤、結腸では低いレベルであることが明らかになりました。別の研究では、脳、内耳、眼でDock4スプライスバリアント（Dock4-Ex49）の発現が報告されています。[7]
構造と機能
Dock4 は、小さな G タンパク質を活性化することで細胞シグナル伝達イベントに寄与する、大規模なタンパク質クラス (GEF) の一部です。休止状態の G タンパク質はグアノシン二リン酸(GDP) に結合しており、活性化には GDP の解離とグアノシン三リン酸(GTP) の結合が必要です。GEF は、このヌクレオチド交換を促進することで G タンパク質を活性化します。
Dock4のドメイン配置は、Dock180 （ DOCKファミリーの典型的なメンバー）や他のDOCK-A/Bファミリーのメンバー（Dock180との配列同一性は35%、 Dock2との配列同一性は39%、 Dock3との配列同一性は54% [6]）とほぼ同等である。しかし、Dock4はプロリンに富むC末端に、哺乳類DOCKタンパク質のC. elegansオルソログであるCED-5と共有されるSrc結合部位を含むユニークなモチーフセットを含む。[6] Dock4には、 DOCKファミリータンパク質間で保存され、GEF依存性機能を媒介するDHR2ドメイン（Docker2またはCZH2としても知られる）と、PtdIns（3,4,5）P 3に結合することが示されているDHR1ドメイン（CZH1/Docker1）も含まれており、 [8]これは、細胞膜へのリクルートメントの重要なステップである。
Dock4活性の調節
DOCKファミリータンパク質は、静止状態で自己阻害構造をとるため、単独ではヌクレオチド交換を促進するのに効率的ではありません。アダプタータンパク質 ELMOはDOCKタンパク質に結合し、阻害を緩和してGタンパク質がDHR2ドメインにアクセスできるようにする構造変化を誘導することが示されています。[9] ELMOへの結合にはELMOの非定型PHドメインが必要であり、DOCKのN末端 SH3ドメインとELMO C末端のプロリンに富むモチーフとの相互作用も伴います。[10] ELMOは小さなGタンパク質RhoGの活性化型にも結合し、これがELMO-DOCK複合体を基質利用性の高い領域（通常は細胞膜）にリクルートすることでDOCK依存性シグナル伝達を促進することが示されています。 [11] DOCKタンパク質のC末端は別のアダプタータンパク質Crkと相互作用します。[12] [13] Dock4はRhoG/ELMO依存的に細胞膜にリクルートされ、線維芽細胞の移動を促進する。[14]ラットの海馬ニューロンでは、Dock4はELMO2およびCrkIIと三量体複合体を形成し、樹状突起の正常な発達に必要である。[15]最近では、Dock4が細胞増殖と移動を制御するWntシグナル伝達経路の一部としての役割が説明されている。このシステムでは、Dock4はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3 （GSK-3）によってリン酸化され、Dock4 GEF活性の増加を刺激することが報告されている。[16]
Dock4の下流のシグナリング
DOCKファミリータンパク質は、RacやCdc42などのRhoファミリーのGタンパク質を活性化することで細胞シグナル伝達に寄与する。[17] Dock4はRap1を活性化することも示されており、[6]これは現在までに他のDOCKファミリータンパク質では報告されていない特徴である。Dock4依存性のRac活性化は細胞骨格の再編成を制御し、神経発達と細胞移動の重要なステップである膜突起（例えばラメリポディア）の形成につながる。 [14] [15] Dock4のWnt経路への影響は、Rac活性化だけでなく、「β-カテニン分解複合体」の成分とのGEF非依存性の関連を介して媒介されると思われる。[16]
がんにおけるDock4
Dock4の変異は多くの癌で報告されている。[6] [18] [19] Dock4が癌関連シグナル伝達経路を制御する正確なメカニズムと範囲はこれまでのところ十分に理解されていないが、GEF特異性に影響を与えるDock4の変異は癌細胞の剥離と浸潤を促進することが報告されている。[6]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000128512 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000035954 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: DOCK4 は細胞質分裂 4 の専用遺伝子です」。
- ^ abcdef ヤジニク V、ポールディング C、ソルデラ R、他。 (2003 年 3 月)。 「GTPase 活性化因子である DOCK4 は腫瘍形成中に破壊されます。」セル。112 (5): 673–684。土井：10.1016/S0092-8674(03)00155-7。PMID 12628187。S2CID 18352801 。
- ^ Yan D、Li F、Hall ML、他 (2006 年 3 月)。「GTPase 調節因子 DOCK4 のアイソフォームは内耳のステレオシリアに局在し、ハーモニン (USH1C) に結合する」。Journal of Molecular Biology。357 ( 3): 755–764。doi :10.1016/ j.jmb.2006.01.017。PMID 16464467 。
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さらに読む
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- Côté JF、Vuori K (2006)。「DHR-2/DOCKER/CZH2 ドメインのインビトログアニンヌクレオチド交換活性」。小型 GTPase の調節因子とエフェクター: Rho ファミリー。酵素学の方法。第 406 巻。pp. 41–57。doi : 10.1016/S0076-6879(06) 06004-6。ISBN 978-0-12-182811-0. PMID 16472648。
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