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| 異常なダウアー形成タンパク質 2 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | ダフ2 | ||||||
| エントレズ | 175410 | ||||||
| RefSeq (mRNA) | NM_065249.5 | ||||||
| RefSeq (プロテイン) | NP_497650.4 | ||||||
| ユニプロット | Q968Y9 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 染色体 | III: 2.99 - 3.03 MB | ||||||
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DAF-2 遺伝子は、線虫Caenorhabditis elegansのインスリン様成長因子 1 (IGF-1) 受容体をコードします。DAF-2 は、老化速度を制御することが発見された最初の代謝経路の一部です。 [1] DAF-2 は、生殖発達、酸化ストレス耐性、耐熱性、低酸素耐性、細菌病原体耐性を制御することでも知られています。[2] DAF-2 とAge-1の変異により、線虫の寿命が 2 倍になることがシンシア・ケニオンによって示されました。 [3] [4] 2007 年の WNYCラジオラボのエピソードで、ケニオンは DAF-2 を「死神遺伝子」と呼びました。[5]
長生きする突然変異体
長寿命のDAF-2 C. elegans 変異体は、酸化剤パラコートと紫外線に耐性があります。[6] DAF-2変異体は、野生型のC. elegansよりもDNA修復能力も高くなっています。[6]ヌクレオチド除去修復遺伝子Xpa-1 のノックダウンにより、紫外線に対する感受性が高まり、長寿命変異体の寿命が短くなります。これらの発見は、DNA損傷が老化プロセスに重要な役割を果たしているという仮説を裏付けています。[6]
IGF-1シグナル経路
インスリン/IGF-1様シグナル伝達は、単細胞生物から哺乳類まで、動物門全体で進化的によく保存されています。[7] DAF-2はC. elegansのインスリン受容体ファミリーの唯一のメンバーですが、その形状と機能はヒトの複数の経路に対応しています。DAF-2の配列から予測されるタンパク質は、代謝を制御するヒトインスリン受容体と35%、成長を制御するIGF-1受容体と34%、ヒトインスリン受容体関連受容体と33%同一です。[8] [9] C. elegansでは、インスリン/IGF-1/ FOXO経路はIGF-1レベルの変化によって開始され、IGF-1受容体はFOXO転写因子であるDAF-16を不活性化するリン酸化カスケードを開始します。リン酸化されていない場合、DAF-16は活性であり、核内に存在します。 DAF-16は、熱ショックタンパク質や抗酸化物質などの細胞保護産物をコードする約100個の遺伝子の転写を上方制御する役割を担っています。[10]遺伝子解析により、DAF-2ノックダウンで観察される寿命の延長には、機能するDAF-16の存在が必要であることが明らかになりました。[1] DAF-16をサイレンシングすることで、DAF-2受容体の活性化は、最終的に有害な環境条件を緩和する細胞の能力を損なう可能性があります。[7]ほとんどの真核生物では、インスリンがDAF-2シグナル伝達を活性化します。しかし、ヒトインスリンとC.エレガンスの相同遺伝子によってコードされるインスリンはどちらも、C.エレガンスのDAF-2受容体を阻害します。[11]
役割線虫発達段階
一連の幼虫段階を経て最終的に生殖可能な成虫になる線虫Caenorhabditis elegansは、成虫になる前に食糧不足や過密状態が発生すると、代謝活動の少ないダウアー休眠段階に入る可能性がある。 [10] DAF-2を無効にするとダウアー段階の発達が停止し、寿命が延び、老化が遅れ、生殖成熟が防止される。[11]
食事とIGF-1経路の相互作用
食事とインスリン/IGF-1経路の相互作用に関する研究では、糖の摂取がDAF-16活性および寿命と負の相関関係にあることが示されています。ある研究では、ブドウ糖摂取によりダウアー形成率が低下し、DAF-2ノックダウンの寿命が通常のC.エレガンスと同程度に短縮したことがわかりました。これは、寿命に関連するDAF-16を介した遺伝子発現がブドウ糖摂取によって抑制されることを示唆しています。2 %ブドウ糖を含む食事を与えられた野生型 C.エレガンスは、ブドウ糖を含まない培地で飼育された線虫と比較して、Daf-16活性が低下し、寿命が20%短縮しました。これらの知見は、低糖食が高等生物の寿命に有益な効果をもたらす可能性を示唆しています。[12]
参照
参考文献
- ^ ab Kenyon C (2011年1月). 「初の長寿命変異体：老化におけるインスリン/IGF-1経路の発見」Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 366 (1561): 9–16. doi :10.1098/rstb.2010.0276. PMC 3001308 . PMID 21115525.
- ^ Gami MS、Wolkow CA (2006 年 2 月)。「Caenorhabditis elegans DAF-2/インスリンシグナル伝達の研究により、寿命の薬理学的操作のターゲットが明らかになる」。Aging Cell。5 ( 1 ) : 31–7。doi :10.1111/ j.1474-9726.2006.00188.x。PMC 1413578。PMID 16441841。
- ^ Dorman JB、Albinder B、Shroyer T、Kenyon C (1995 年 12 月)。「age-1 遺伝子と daf-2 遺伝子は、Caenorhabditis elegans の寿命を制御する共通経路で機能する」。遺伝学。141 ( 4 ) : 1399–1406。doi :10.1093/ genetics /141.4.1399。PMC 1206875。PMID 8601482。
- ^ Apfeld J、Kenyon C (1998年10月)。「休眠と寿命の調節におけるC. elegans daf-2機能の細胞非自律性」。Cell . 95 (2): 199–210. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81751-1 . PMID 9790527。
- ^ Krulwich, R. (演奏者) (2007 年 6 月 14 日). Mortality. Radiolab. [オーディオ ポッドキャスト]. http://www.radiolab.org/2007/jun/14/ から取得
- ^ abc Hyun M, Lee J, Lee K, May A, Bohr VA, Ahn B (2008年3月). 「Caenorhabditis elegansにおける長寿とストレス耐性はDNA修復能力と相関している」. Nucleic Acids Research . 36 (4): 1380–9. doi :10.1093/nar/gkm1161. PMC 2275101. PMID 18203746 .
- ^ ab Murphy CT、McCarroll SA、Bargmann CI、Fraser A、Kamath RS、Ahringer J、et al. (2003 年 7 月)。「DAF-16 の下流で作用し、Caenorhabditis elegans の寿命に影響を与える遺伝子」。Nature . 424 ( 6946 ) : 277–83。Bibcode : 2003Natur.424..277M。doi : 10.1038/nature01789。PMID 12845331。S2CID 4424249。
- ^ Kimura KD、Tissenbaum HA、Liu Y、Ruvkun G (1997 年 8 月)。「Caenorhabditis elegans の寿命と休眠を制御するインスリン受容体様遺伝子 daf-2」。Science . 277 (5328): 942–6. doi :10.1126/science.277.5328.942. PMID 9252323。
- ^ Kenyon C (2005年2月). 「老化の可塑性: 長命な変異体からの洞察」. Cell . 120 (4): 449–60. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.002 . PMID 15734678.
- ^ ab Hu、2007 Hu、PJ (2007).ダウアー。 WormBook、C. elegans Research Community、編。 10.1895/wormbook.1.144.1、http://www.wormbook.org。
- ^ ab Pierce SB、Costa M、Wisotzkey R、Devadhar S、Homburger SA、Buchman AR、他 (2001 年 3 月)。「ヒトインスリンおよび異常に大きく多様な C. elegans インスリン遺伝子ファミリーのメンバーである ins-1 による DAF-2 受容体シグナル伝達の調節」。遺伝子と 発達。15 ( 6 ): 672–86。doi :10.1101/gad.867301。PMC 312654。PMID 11274053。
- ^ Lee SJ、Murphy CT、 Kenyon C (2009 年 11 月)。「グルコースは DAF-16/FOXO 活性と アクアポリン遺伝子発現を低下させることで C. elegans の寿命を短縮する」。細胞代謝。10 (5): 379–91。doi :10.1016/j.cmet.2009.10.003。PMC 2887095。PMID 19883616。