コンブレタスタチン

コンブレタスタチン
名前
	推奨されるIUPAC名 5-[(2 R )-2-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エチル]-2-メトキシフェノール
	その他の名前 (R)-(−)-コンブレタスタチン
識別子
CAS番号	82855-09-2 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェムBL	番号:;
ケムスパイダー	297705;
パブケム CID	9895264;
ユニ	7O62J06F18 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID80897571;
	インチ InChI=1/C18H22O6/c1-21-15-6-5-11(8-14(15)20)7-13(19)12-9-16(22-2)18(24-4)17( 10-12)23-3/h5-6,8-10,13,19-20H,7H2,1-4H3 キー: LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYAS;
	笑顔 O(c1cc(cc(OC)c1OC)C(O)Cc2ccc(OC)c(O)c2)C;
プロパティ
化学式	Ｃ18Ｈ22Ｏ6
モル質量	334.36グラム/モル
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

コンブレタスタチンは、Combretum afrumに含まれるジヒドロスチルベノイドです。

クラスとして

コンブレタスタチンは天然フェノールの一種です。南アフリカのブッシュウィローとして知られるC. afrumの樹皮には、さまざまな天然コンブレタスタチン分子が含まれています。名前は似ていますが、コンブレタスタチンはコレステロール低下薬のグループであるスタチンとは無関係です。

天然コンブレタスタチン

コンブレタスタチンファミリーに属する分子は、通常、3つの共通の構造的特徴を共有しています。トリメトキシ「A」環、「B」環（多くの場合、C3'とC4'に置換基を含む）、[多くの場合] 2つの環の間に必要な構造的剛性を提供するエテン架橋です。^[1]このようなエテン架橋を持つ分子もスチルベノイドであり、エテン架橋を持たない分子はジヒドロスチルベノイドです。

C3'アミノ基およびヒドロキシル基置換基を有する分子は非常に活性が高く、C4'ヒドロキシル基またはメトキシ基置換基を有する分子も細胞毒性がある。現在知られている天然物の中で、コンブレタスタチンA-4はチューブリン結合能と細胞毒性の両方に関して最も強力である。コンブレタスタチンA-1も強力な細胞毒性剤である。^{[2]もう一つの分子は}コンブレタスタチンB-1である。^[2]

生物学的機能

それを作る植物の中で

害虫や寄生虫から植物を守るのに役立つと考えられています。^[3]

哺乳類の腫瘍では

コンブレタスタチンファミリーのメンバーは、腫瘍の血管を破壊するさまざまな能力を持っています。コンブレタスタチンは、以前に発見された血管破壊剤コルヒチンにちなんで、コルヒチン部位と呼ばれるチューブリンの β サブユニットに結合します。チューブリンの重合を阻害すると、がん細胞が微小管を生成するのを防ぎます。微小管は、細胞骨格の生成、細胞間移動、細胞移動、および染色体の分離と細胞分裂に使用される有糸分裂紡錘体の形成に不可欠です。この作用による抗がん活性は、血管内皮細胞の形状の変化によって生じます。コンブレタスタチンで処理された内皮細胞は急速に形が膨らみ、さまざまな効果を引き起こし、腫瘍の中心部が壊死します。腫瘍の端は正常な血管に支えられており、大部分は影響を受けません。その結果、治療目的での使用には、複数の薬剤または治療オプションの組み合わせが必要になる可能性があります。

化学合成

コンブレタスタチン骨格への合成経路は多岐にわたります。比較的簡単な合成法の 1 つは次のとおりです。

1-ブロモメチル-3,4,5-トリメトキシベンゼンはトリフェニルホスフィンとS _N 2反応を起こし、ホスホニウム塩を生成します。
この化合物は、イリド中間体を介して、ウィッティヒオレフィン化を用いて、所望の置換基を有するベンズアルデヒド由来のB環に結合します。
ウィッティヒ反応では、主に溶媒の極性、温度、金属陽イオンの配位効果、およびトリフェニルホスフィン塩またはベンズアルデヒドのいずれかに対する置換基の電子効果に応じて、さまざまな量のE異性体とZ 異性体が生成されます。一般に、シス-コンブレタスタチンは、チューブリンの重合を阻害する能力と細胞毒性が大幅に向上しています。

シス体を直接生成するにはパーキン縮合反応を使用することができる。^[4]

臨床研究

最も強力な天然コンブレタスタチンとして知られているコンブレタスタチン A-4、そのリン酸プロドラッグ( CA-4-P )、および CA-4 の他の類似体( オンブラブリンなど )は、現在、いくつかの臨床試験で調査されています。

参考文献

^ Singh, Rohit; Kaur, Harneet (2009). 「コンブレタスタチンベースの抗がん剤の調製のための合成アプローチの進歩」。Synthesis . 2009 ( 15): 2471–2491. doi :10.1055/s-0029-1216891.
^ ab Pettit, GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E.; Schmidt, JM (1987). 「コンブレタスタチン A-1 および B-1 の単離、構造、合成、微小管形成の強力な新規阻害剤、コンブレタタムカフラム由来」。Journal of Natural Products。50 ( 1 ): 119–131。doi :10.1021/np50049a016。PMID 3598594。
^ 「Colourful chemotherapy」.エコノミスト. 2015年7月11日. ISSN 0013-0613 . 2016年6月19日閲覧。
^ Ma; et al. (2013). 「3'-O-置換炭酸エーテル基を含むコンブレタスタチンA-4誘導体の抗腫瘍剤としての合成と生物学的評価」Chemistry Central Journal . 7 (1): 179. doi : 10.1186/1752-153X-7-179 . PMC 3878987. PMID 24304592 .

[1] Singh, Rohit; Kaur, Harneet (2009). 「コンブレタスタチンベースの抗がん剤の調製のための合成アプローチの進歩」。Synthesis . 2009 ( 15): 2471–2491. doi :10.1055/s-0029-1216891.

[Pettit-2] Pettit, GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E.; Schmidt, JM (1987). 「コンブレタスタチン A-1 および B-1 の単離、構造、合成、微小管形成の強力な新規阻害剤、コンブレタタムカフラム由来」。Journal of Natural Products。50 ( 1 ): 119–131。doi :10.1021/np50049a016。PMID 3598594。

[photo2015-3] 「Colourful chemotherapy」.エコノミスト. 2015年7月11日. ISSN 0013-0613 . 2016年6月19日閲覧。

[Ma2013-4] Ma; et al. (2013). 「3'-O-置換炭酸エーテル基を含むコンブレタスタチンA-4誘導体の抗腫瘍剤としての合成と生物学的評価」Chemistry Central Journal . 7 (1): 179. doi : 10.1186/1752-153X-7-179 . PMC 3878987. PMID 24304592 .