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全身性原発性カルニチン欠乏症（SPCD）[ 1 ]は、カルニチンを細胞膜を介して輸送する役割を担う輸送体の欠陥によって引き起こされる、脂肪酸輸送の 先天性異常である。カルニチンは脂肪酸代謝にとって重要なアミノ酸である。[ 4 ]カルニチンが組織に輸送されないと、脂肪酸酸化が阻害され、慢性的な筋力低下、心筋症、低血糖、肝機能障害など、さまざまな症状が現れる。SPCDに関与する特定の輸送体はOCTN2 [ 5 ]であり、染色体5に位置するSLC22A5遺伝子によってコードされている。SPCDは常染色体劣性遺伝形式で遺伝し、変異した対立遺伝子は両親から受け継がれる。
SPCDによる急性発作は、長時間の絶食、感染症、嘔吐などの代謝ストレスに先行することが多い。心筋症は急性発作がない場合でも発症し、死に至ることもある。SPCDは尿中カルニチン排泄量の増加と血漿中カルニチン濃度の低下を引き起こす。新生児スクリーニングが拡大されているほとんどの地域では、SPCDは出生後まもなく発見され、治療することができる。高用量のカルニチン補充療法は効果的であるが、生涯にわたって厳密に継続する必要がある。
SPCD患者の症状は、無症状から致死的な心臓症状まで、非常に多様である。[ 6 ] 初期の症例では、肝機能障害、筋所見（筋力低下と発育不全）、低ケトン性低血糖、心肥大、心筋症、血漿および組織中の著しいカルニチン欠乏と尿中排泄量の増加が報告された。[ 6 ]臨床的にSPCDを呈する患者は、低血糖を伴う代謝性症状と心筋症 を特徴とする心臓症状の2つのカテゴリーに分類される。筋力低下はどちらの症状でも見られる。[ 7 ]
新生児スクリーニングを拡大している国では、SPCDは出生後すぐに特定できます。影響を受けた乳児は、タンデム質量分析法により、遊離カルニチンと他のすべてのアシルカルニチン種のレベルが低いことが示されています。[ 7 ] 遊離カルニチンが低い乳児すべてがSPCDに罹患しているわけではありません。一部の乳児は、他の代謝状態または母親のカルニチン欠乏症による二次的なカルニチン欠乏症である可能性があります。遊離カルニチンが低い新生児スクリーニング結果の適切なフォローアップには、母親のカルニチン欠乏症がSPCDによるものか、代謝疾患または食事によるものかを判断するための母親の検査が含まれます。[ 8 ] 母親のSPCD症例は、予想よりも高い割合で特定されており、多くの場合、無症状の女性に見られます。[ 7 ] [ 9 ] また、一部の母親は、以前は診断されていなかった心筋症で新生児スクリーニングによって特定されています。[ 10 ] これらの無症状者の特定と治療はまだ発展途上であり、臨床症状に基づいて幼少期にSPCDと診断された患者と同じレベルの介入が必要かどうかは明らかではない。[ 7 ]
SPCDは常染色体劣性疾患であり、発症するには両親から変異アレルをそれぞれ受け継ぐ必要がある。 [ 6 ] OCTN2カルニチン輸送体に関わる遺伝子はSLC22A5で、 5q31.1-32に位置する。SLC22A5 はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αによって調節される。輸送体OCTN2は腎尿細管細胞の頂端膜に位置し、尿細管再吸収に関与している。[ 7 ]
欠陥のある OCTN2 は、尿中に排泄される前にカルニチンを再捕捉することができず、その結果、尿中カルニチン濃度が著しく上昇し、血漿カルニチン濃度が著しく低下するという特徴的な生化学的所見が生じる。[ 6 ] 血漿カルニチン濃度の低下は、エネルギー需要が過剰な時に脂肪酸酸化を阻害する。カルニチンは、長鎖脂肪酸をミトコンドリアに輸送するために必要であり、ミトコンドリア内で脂肪酸は分解されてアセチル-CoA が生成される。SPCD の患者は、脂肪酸酸化が阻害されるため、エネルギーとしてケトン体を生成することができない。 [ 7 ] SPCD は常染色体劣性疾患であるが、ヘテロ接合体は野生型患者と比較して良性心筋症を発症するリスクが高いことが示されている。[ 6 ]
非特異的な症状を示す患者におけるSPCDの最初の疑いは、血漿カルニチン濃度が極めて低いことである。尿中のカルニチン濃度の上昇と組み合わせると、SPCDの疑いは、分子検査または培養線維芽細胞におけるカルニチンの取り込みを評価する機能研究のいずれかによって確認されることが多い。[ 7 ]
新生児スクリーニングによる無症状期の患者の特定により、早期介入と治療が可能になった。SPCDの治療には、生涯継続しなければならない高用量カルニチン補充療法が含まれる。 [ 7 ] 出生時に特定され治療を受けた人は、心筋症の予防を含め、非常に良好な転帰が得られる。[ 6 ] 新生児スクリーニングで陽性反応が出た後、他に症状がない母親にも、通常はカルニチン補充療法が提供される。SPCDの無症状成人の長期的な転帰は不明であるが、未診断の心筋症とSPCDを併発している母親の発見により、特定と治療によって成人期発症の症状を予防できる可能性が浮上している。[ 7 ] [ 10 ]
世界的に見て、SPCDはフェロー諸島で最も多く見られ、フェロー諸島保健省によると、フェロー諸島の住民1000人に1人以上がこの疾患を抱えている。[ 11 ]科学者たちは、フェロー諸島の人口の約10%がSPCDを引き起こす変異の保因者であると考えている。[ 12 ]これらの人々は病気ではないが、非保因者よりも血中のカルニチンの量が少ない可能性がある。フェロー諸島で最初のSPCD患者が診断されたのは1995年で、[ 11 ]それ以来、フェロー諸島では数人の若者や子供がSPCDによる心停止で死亡している。[ 13 ]新生児スクリーニングパネルにSPCDが追加されたことで、世界中でこの疾患の発生率についての洞察が得られた。台湾では、新生児における SPCD の発生率は約 1:67,000 と推定されている一方、母親の症例はより高い頻度で約 1:33,000 と確認されている。[ 10 ] 新生児と比較して母親における SPCD の発生率が高い理由は完全には解明されていない。[ 7 ]日本における SPCD の推定値は、同様の発生率 1:40,000 を示している。[ 6 ]
カルニチン欠乏症は、他の代謝疾患の二次的な所見として最も一般的には研究されているものの、これまで広く研究されてきた。[ 6 ] SPCDの最初の症例は1980年代に報告され、空腹時低ケトン性低血糖症の小児で、カルニチン補充療法後に改善した。その後、心筋症や筋力低下を伴う症例が報告された。新生児スクリーニングにより、SPCDに関連する表現型の潜在的な範囲が拡大し、それまで無症状であった成人も含まれるようになった。[ 7 ]