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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(1 R ,2 E ,6 S ,10 E ,11a S ,13 S ,14a R )-1,13-ジヒドロキシ-6-メチル-1,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-デカヒドロ-4 H -シクロペンタ[ f ][1]オキサシクロトリデシン-4-オン | |
| その他の名前
γ,4-ジヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-1-ヘプテニル)-4-シクロペンタンクロトン酸λ-ラクトン[要出典]
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.127.053 |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ16Ｈ24Ｏ4 | |
| モル質量 | 280.36グラム/モル |
| 外観 | 白色から淡白色の結晶性粉末 |
| 融点 | 204～205 °C (399～401 °F; 477～478 K) |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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 インフォボックス参照
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ブレフェルジンAは、真菌ペニシリウム・ブレフェルディアナムによって生成されるラクトン系 抗ウイルス剤です。[1]ブレフェルジンAは、 COP-Iコート[2]とゴルジ膜の結合を阻害することで、間接的に小胞体からゴルジ体へのタンパク質輸送を阻害します。ブレフェルジンAは当初、抗ウイルス薬[3]となることを期待して単離されましたが、現在は主にタンパク質輸送の研究に使用されています。
歴史
この化合物は、Eupenicillium brefeldianumとして知られるペニシリウム属のアナモルフ菌の一種にちなんで名付けられましたが、複数の属にまたがるさまざまな種に見られます。[4] 1958年にVLシングルトンによってペニシリウムデカンベンス から初めて単離され、最初はデカンビンと名付けられました。[5]その後、H.P.シグスによって代謝物として特定され、1971年に化合物の化学構造を特定しました。[5] それ以来、いくつかの成功した全合成法が報告されています。[5] 当初、ブレフェルディンAの研究は、抗ウイルス活性が低いため関心が薄れていました。[5] しかし、1985年に高月と田村によってタンパク質輸送の阻害を伴うメカニズムが発見され、特定の癌細胞株で細胞毒性効果が観察されたことで、研究努力が再活性化しました。[5]現在は主に小胞体とゴルジ体間の膜輸送と小胞輸送のダイナミクスを 研究するためのアッセイツールとして研究目的でのみ使用されています。 [要出典]
物理的特性および保管情報
ブレフェルジン A は、白色からオフホワイトの結晶性固体として自然界に存在します。溶解すると無色透明の溶液になります。加熱しなくても、メタノール(10 mg/mL)、エタノール(5 mg/mL)、DMSO (20 mg/mL)、アセトン、酢酸エチル(1 mg/mL) に溶けます。 [6] 水には溶けにくい (わずかに混和する)。[6] 市販されているのは、98% 以上の純度のものです。[6] 直射日光を避けて -20 °C で乾燥状態で保管することをお勧めします。推奨される使用期限は、固体で 6 か月、溶液で密閉して -20 °C で保管した場合 1 か月です。この化合物は可燃性であるため、火災の危険を防ぐために酸化剤による汚染は避けてください。直接接触も避けてください。[要出典]
作用機序
哺乳類および酵母細胞では、ブレフェルジン A の主な標的はGBF1と呼ばれるグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)であると思われます。[7] GBF1 は、ゴルジ体の膜にリクルートされる GEF の Arf ファミリーのメンバーです。[8]これは、 Arf1p GTPase の制御を担っています。[8] これは、Arf1p の不活性な GDP 結合型を活性な GTP 結合型に変換することによって行われます。[8] ヌクレオチド交換は、GBF1 の触媒 Sec7 ドメインで発生します。次に、活性化された Arf1p は、COP-I 複合体のサブユニットであるコートタンパク質 β-COP を、膜上の貨物結合受容体にリクルートします。[8]コートタンパク質のリクルートは、適切な小胞の形成と輸送に必要です。ブレフェルジンAは、GDP結合型Arf1pと形成する複合体に結合し、GTP結合型への変換を防ぐことで、GBF1の機能を非競合的に可逆的に阻害します。 [8] 活性Arf1pの欠如はコートタンパク質のリクルートメントを防ぎ、最終的に小胞形成の欠如により隣接するERとゴルジ体膜の融合を誘導します。これは、小胞形成の欠如によりゴルジ体内にSNAREタンパク質が蓄積するためです。SNAREタンパク質は、本来はコートタンパク質で覆われた小胞に結合し、小胞が剥離すると一緒に除去されます。[9] SNAREタンパク質は膜融合を媒介し、ゴルジ体内の前述のSNAREの蓄積により、ゴルジ体膜とER膜の異常な融合の可能性が高まると仮定されています。[9] ゴルジ体がERに崩壊すると、折り畳まれていないタンパク質の応答（UPR）（またはERストレス）[10] [11]の活性化が引き起こされ、アポトーシスを引き起こす可能性があります。
毒性
ブレフェルジンAの毒性効果はまだ十分に研究されていない。[12] 動物でのLD50値は、マウスで250 mg/kg（腹腔内）およびラットで275 mg/kg（経口）などと報告されている。[ 12]一般的に、ブレフェルジンAと類似の大環状ラクトン環を共有する 抗生物質マクロライドは、最も一般的な副作用として胃腸の不快感を引き起こすことが示されている。 [13]一部のマクロライドはアレルギー反応 を引き起こすことが示されており、まれではあるがブレフェルジンAの場合、この可能性はまだ無視できない。 [13] この化合物はヘモグロビンに結合して酸素の取り込みを阻害し、酸素欠乏の一種であるメトヘモグロビン血症を引き起こす可能性があるが、これは確認されていない。 [ 13 ] ブレフェルジンAは、一時的な刺激を除き、皮膚や目への直接の曝露によって有害であるとは考えられていない。[13]吸入すると呼吸器系 の炎症を引き起こす可能性がある。[13]
参照
参考文献
- ^ Hutchinson, CR; Shu-Wen, L.; McInnes, AG; Walter, JA (1983). 「脂肪酸とマクロライド系抗生物質（ブレフェルジンA）の比較生化学。ペニシリウム・ブレフェルディアナムにおける形成」。Tetrahedron . 39 (21): 3507. doi : 10.1016/S0040-4020(01)88660-9.
- ^ Helms, J. Bernd; Rothman, James E. (1992). 「ARF に結合したグアニンヌクレオチドの交換を触媒するゴルジ膜酵素のブレフェルジン A による阻害」Nature . 360 (6402): 352–354. Bibcode :1992Natur.360..352H. doi :10.1038/360352a0. PMID 1448152. S2CID 4306100.
- ^ Tamura G, Ando K, Suzuki S, Takatsuki A, Arima K (1968年2月). 「ブレフェルジンAとベルカリンAの抗ウイルス活性」. J. Antibiot . 21 (2): 160–1. doi : 10.7164/antibiotics.21.160 . PMID 4299889.
- ^ 王建峰;黄、ヤオジャン。ファン、メイジュアン。張永潔。鄭、中輝。趙、玉芬。スー、ウェンジン (2002-09-01)。 「ブレフェルディン A、Taxus mairei および Torreya grandis から分離された Paecilomyces sp. および Aspergillus clavatus によって産生される細胞毒素」。FEMS 免疫学および医療微生物学。34 (1): 51-57。土井: 10.1111/j.1574-695X.2002.tb00602.x。ISSN 0928-8244。PMID 12208606。
- ^ abcde McCloud, TG; Burns, MP; Majadly, FD; Muschik, GM; Miller, DA; Poole, KK; Roach, JM; Ross, JT; Lebherz, WB (1995-07-01). 「ブレフェルジン-Aの生産」. Journal of Industrial Microbiology . 15 (1): 5–9. doi : 10.1007/BF01570006 . ISSN 0169-4146. PMID 7662298. S2CID 8511645.
- ^ abc 「ブレフェルジンA（CAS 20350-15-6）」。サンタクルーズバイオテクノロジー。2017年5月8日。
- ^ 「GBF1 遺伝子 - GeneCards | GBF1 タンパク質 | GBF1 抗体」。www.genecards.org。
- ^ abcde Niu, Ting-Kuang; Pfeifer, Andrea C.; Lippincott-Schwartz, Jennifer; Jackson, Catherine L. (2005-03-01). 「ゴルジ体におけるブレフェルジン A 感受性 Arf1 交換因子 GBF1 のダイナミクス」.細胞の分子生物学. 16 (3): 1213–1222. doi :10.1091/mbc.E04-07-0599. ISSN 1059-1524. PMC 551486. PMID 15616190 .
- ^ ab ネーベンフュール、アンドレアス;リッツェンターラー、クリストフ。ロビンソン、デイビッド G. (2002-11-01)。 「ブレフェルディン A: 謎の分泌阻害剤の解読」。植物生理学。130 (3): 1102–1108。土井：10.1104/pp.011569。ISSN 1532-2548。PMC 1540261。PMID 12427977。
- ^ Pahl HL, Baeuerle (1995 年 6 月). 「小胞体から核への新しいシグナル伝達経路は転写因子 NF-kappa B によって媒介される」. EMBO J. 14 ( 11): 2580–8. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07256.x. PMC 398372. PMID 7781611 .
- ^ Kober L、Zehe C、Bode J (2012 年 10 月)。「生産性の高いクローンを分離するための新しい ER ストレスベースの選択システムの開発」。Biotechnol . Bioeng . 109 (10): 2599–611. doi :10.1002/bit.24527. PMID 22510960. S2CID 25858120.
- ^ ab 「Brefeldin A 安全データシート」(PDF)。Cayman Chemical。2015 年 2 月 6 日。
- ^ abcde 「化学物質等安全データシート。ブレフェルジンA（BFA）sc-200861」（PDF）。サンタクルーズバイオテクノロジー。2009年1月20日。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ブレフェルディン Aに関連するメディアがあります。