ベータ3アドレナリン作動薬

β ₃ (ベータ 3) アドレナリン受容体作動薬またはβ ₃ -アドレナリン受容体作動薬は、β ₃ -AR 作動薬とも呼ばれ、 β ₃ -アドレナリン受容体に選択的に結合する薬剤の一種です。

肥満および2型糖尿病の治療のためのβ3 _- AR作動薬は、1990年代初頭から多くの大手製薬会社で開発段階にあったが、抗肥満製品を市場に投入することには成功しなかった。最近では、製薬会社が排尿障害を標的とした選択的β3-AR作動薬を開発しており、2012年には_{ミラベグロン}（商品名ミルベトリックおよびベットミガ）が米国および欧州で過活動膀胱（OAB）症候群の治療薬として承認された最初のβ3-AR作動薬となった_。^{[1] [2]}

2018年現在、欧州医薬品庁（EMA）と食品医薬品局（FDA）によって医薬品として承認されているβ3-AR作動薬は₁つだけです。この薬はミラベグロンと呼ばれ、OABの治療に使用されます。^{[1] [2]}

ミラベグロンは選択的β3 _- AR作動薬で、膀胱の排尿筋に作用します。β3 _{- ARを刺激することで膀胱}平滑筋の収縮が減少し、一定時間内に膀胱に貯留できる尿の量が増えます。ミラベグロンは非排尿性収縮にも影響を与え、収縮頻度を低下させます。^[1]

2018年には、ビベグロンとソラベグロンという2つのβ3 _{- AR作動薬が}臨床試験中です。ビベグロンは第3相臨床試験中であり、OABの治療に使用されます。^[3]ソラベグロンは、女性のOABの治療を目的とした第2b相臨床試験と、男性のOABの治療を目的とした第1相臨床試験中です。^{[4] [5]}

β3 -AR_はヒトの骨格筋の熱産生と関連付けられており、研究ではエフェドリン誘発性熱産生の40％以上をβ3-ARが担っていることが示されています。^[6]

2016年3月、欧州委員会の資金提供を受けた研究が開始されました。この研究では、心不全の予防におけるミラベグロンの有効性を評価しています。^[7] 2018年現在も研究は継続中で、2020年に終了する予定です。^{[7] [8]}

ネビボロールと呼ばれる選択的β ₁ -AR拮抗薬は、血管拡張を引き起こすことが知られている数少ない選択的β _{1 -AR拮抗薬の1つです。} ^{[9]この末梢血管拡張は、}_{アドレナリン受容体遮断ではなく、β 3} -AR作動後の内皮一酸化窒素放出によって媒介されます。つまり、ネビボロールは、血圧を同時に低下させる非選択的β遮断薬に見られる追加のアドレナリン遮断副作用なしに、血管拡張性、心臓保護効果を発揮します。 [ ^10]そのため、ネビボロールは米国で高血圧治療薬として承認されていますが、β遮断薬は依然として一般的に一次性高血圧の第一選択薬ではありません。^[10 ]

β ₃ -ARはGタンパク質（ Gsタンパク質とGi_{タンパク質}の両方）と結合している。β ₃ -ARと結合したGsタンパク質は、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を増加させる_。アデニル_酸シクラーゼの活性の増加は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の形成の増加につながる。 ^{[11] [12]}

β _{3 -AR は G i}タンパク質とも結合する。結合すると細胞内cAMPの減少につながる。^{[11] β} ₃ -AR と G _iタンパク質のメカニズムは、心臓における作用機序として提案されている。β _{3 -AR が G i}タンパク質と結合すると、 β ₁およびβ ₂アドレナリン受容体のブレーキとして機能し、 β ₁および β _{2アドレナリン受容体の古典的な}変力作用に対抗して過剰活性化を防ぐことができる。^{[8] [13]}

膀胱の平滑筋細胞はβ3-ARを発現しています_{。β3 -} ARが活性化されると、膀胱の平滑筋が弛緩し、膀胱の容量が増加し、排尿の衝動が緩和されます。^{[8] [14]}

_{β3 -} AR作動薬が血管に弛緩効果を発揮するもう一つのメカニズムは、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）活性とNOのバイオアベイラビリティを促進することである。^{[15]これは、β3} _- AR作動薬活性も併せ持つ選択的β1 _{- AR拮抗薬である}ネビボロールが心臓保護効果を発揮するメカニズムであると考えられている。^[15]

β3 _- AR作動薬は2-アミノ-1-フェニルエタン-1-オールという基本構造を持つが、作動薬の選択性に影響を与える変異を持つ。^{[16] [17] [18]}

_選択的β3 -AR作動薬の視覚的検査により、それらが受容体の結合ポケットの奥深くに結合し、受容体と水素結合または疎水性相互作用を示すことが明らかになった。^[16]

下図のR基はαまたはβアドレナリン受容体の選択性を決定します。R基が大きいほど、β受容体の選択性が高くなります。^[19]

β-ARサブタイプの基本構造は70％を超える配列類似性を示し、これらのサブタイプの3次元構造が類似していることを示唆している。^[20]全体的な構造配列は70％同一であるが、リガンド結合ポケットの残基部位はさらに高い類似性（75％-85％）を示し、高度に選択的なリガンドの開発を困難にしている。^[20] β3 _- ARは他のβアドレナリン受容体とは異なり、他のベータ受容体サブタイプのようにカテコールアミンではなく、ピリミジンまたはm-クロロベンジル環を持つリガンドに対して高い親和性を示す。^[16]

注目すべきリガンド結合部位は、左側のβ-ヒドロキシルキラル炭素に結合した芳香環と、結合ポケットの奥深くにあるTM3およびTM6の疎水性ミクロドメインとの疎水性相互作用である。この芳香環に結合した追加の疎水性側基は、この領域での疎水性接触を増加させることが示されている。中央のヒドロキシル基と中央のプロトン化アミンは、TM7およびTM3サブユニットと強力な水素結合を形成する。β3 _- ARのTM7上のY ³³⁶への中央のプロトン化アミンの水素結合は、リガンドの重要な結合部位として機能し、LHS芳香環とTM3およびTM6との間のより深い疎水性相互作用のためにリガンドを適切に配置する。この相互作用はリガンド間で一貫している。^[16]

選択的アゴニストのほとんどは、中心のプロトン化アミン基から2～3炭素付近に芳香族環形成または別の疎水性領域を有し、受容体の表面細胞外（ELC2）ドメインと相互作用する。この芳香族基の立体化学とECL2との相互作用は、リガンドが深部結合ポケット内で適切に整列する能力に影響し、リガンドの全体的な親和性にとって重要な要因である。^[16]

右末端にプロトン供与基（酸、アミドなど）を追加すると、TM6のR ³¹⁵への強い二股水素結合が形成される。酸性基を持たないリガンドは、チアゾールなど、R ³¹⁵と相互作用する他の形態の強い水素結合基を有する。この結合部位は、異なるβ受容体サブタイプ間で異なり、β ₃選択性に寄与する。^[16]

1984年にβ3_受容体は脂肪組織におけるβ受容体の3番目のグループとして記述されました。^[21]これにより、肥満と糖尿病を標的としたアゴニストの開発につながりました。

1999年に排尿筋における_β3の機能が定義され、OABに対する_β3 -AR作動薬の開発への道が開かれた。^[22]

2001年にミラベグロンは第1相臨床試験で臨床開発が開始されました。適応症は2型糖尿病、下部尿路症状、過活動膀胱、膀胱出口閉塞でした。^[21]

2004年から2008年にかけて第2相臨床試験が実施された。しかし、 2型糖尿病に対するミラベグロンの開発は中断された。 ^[21]

2007年にグラクソ・スミスクラインは、ソラベグロンをOABの適応症で第1相臨床試験に導入し、過敏性腸症候群（IBS）の適応症でも試験を開始した。^{[23] [24]}

アステラス製薬は2009年から2011年にかけて、ミラベグロンを用いたOAB治療の第3相臨床試験を完了した。2012年7月、ミラベグロンはFDAに承認された最初のβ3-AR作動薬となり_、同年10月にはEMAにも承認された。^{[1] [21]}

2011年にメルク社はOABの適応症でビベグロンの臨床試験を開始し、2018年に第3相臨床試験が開始されました。^[3]

2018年にVelicept Therapeutics, Inc.に買収されたソラベグロンは、OABの適応症で男性と女性を対象にそれぞれ第I相および第II相臨床試験を開始しました。^{[4] [5]}

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